Функциональная гипоталамическая аменорея — диагностика и лечение

Функциональная гипоталамическая аменорея (ФГА) представляет собой синдром хронической ановуляции функционального происхождения, характеризующийся обратимым исчезновением менструального цикла из-за подавления оси гипоталамуса, гипофиза и яичников при отсутствии какой-либо анатомической или органической патологии. 

У молодых женщин с этим заболеванием менструация обычно исчезает более чем на полгода. Анализы крови показывают снижение уровня фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона и эстрадиола, а также повышение уровня кортизола. 

У подростков это состояние трудно отличить от незрелости гипоталамической и яичниковой оси, характерной для первого года после менархе. Некоторые авторы утверждают, что у подростков цикл в первый год менархе не превышает 45 дней. ФГА диагностируется путем отторжения, т.е. у. после отрицания всех других возможных причин. 

Лечение этой патологии является многопрофильным — оно включает в себя медикаментозное лечение заболевания и осложнений, регулирование диеты и улучшение психологического состояния.

Эпидемиология, патогенез и факторы риска

ФГА диагностируется в 15-48% случаев у пациентов со вторичной аменореей. Причины ФГА могут быть:

• метаболическими (потеря веса, диета, расстройства пищевого поведения);
• физическими (интенсивные занятия спортом, чаще всего наблюдаемыми у профессиональных спортсменов-спортсменов, танцоров);
• психологическими (сильные эмоциональные переживания, стресс). 

Независимо от специфического триггера, ФГА характеризуется:

• ингибированием пульсации гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH);
• повышенной активностью оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (PHA) — повышение функции кортикотропин-рилизинг-гормона;
• снижение функции адренокортикотропного гормона — снижение уровня тиреотропина, свободного трийодотирона.

Подростковый возраст — важный период для роста костной массы. ФГА характеризуется дефицитом эстрогена, который вызывает уменьшение костной массы у молодых женщин, что приводит к развитию остеопении. Плотность костной массы коррелирует с уровнем и продолжительностью. При аменорее костная масса уменьшается на 2–5%. в год. Если вторичная аменорея сохраняется более 6 месяцев, следует выполнить двойную рентгеновскую абсорбциометрию.

Жировые клетки производят гормон лептин. Активные упражнения или диета уменьшают жировые отложения и снижают уровень лептина в крови. Лептин играет важную роль в развитии гипоталамической дисфункции. Лептин стимулирует пульсацию гонадолиберин, подавляя пульсацию гонадолиберина и секрецию ЛГ, снижая уровень лептина.

Сразу несколько эндокринологических обществ (США и Европа) в 2017 г. разработали и приняли руководящие принципы для клинической практики диагностики и лечения ФГА. 

Сила рекомендаций обозначена цифрами (1 — сильная рекомендация, 2 — слабая рекомендация или предложение). Уровень доказательности обозначен перекрестно заполненными кружками, где ⊕⊕⊕⊕ — высокий, ⊕⊕⊕ ○ — средний, ⊕⊕ ○○ — низкий и ⊕ ○○○ — очень низкий.

По мнению специалистов, ФГА следует диагностировать только с исключением других возможных причин анатомической и органической аменореи.

• Исследования возможных ФГА проводятся у всех подростков и женщин, менструальный цикл которых постоянно превышает 45 дней и / или менструальный цикл не превышает 3 месяцев (2 / ⊕⊕ ○○).
• Больные с ФГА проходят скрининг на возможные психологические стрессоры (2 / / ○).
• После постановки диагноза ФГА женщину следует проинформировать об изменениях в менструальном цикле во время выздоровления. Важно, чтобы врачи информировали больных о том, что срочное обследование и зачатие невозможны во время нерегулярного менструального цикла.

Диагностика функциональной гипоталамической аменореи

Следует собрать подробный анамнез, уделяя особое внимание:

• питанию; расстройствам пищевого поведения; 
• упражнениям; 
• колебаниям веса; 
• особенностям сна; 
• настроению; 
• нарушениям менструального цикла; 
• переломам костей; 
• злоупотреблению психоактивными веществами;
• личным качествам, например, перфекционизму, высоким социальным требованиям, амбициям и высоким ожиданиям в отношении себя и други.

Нужно исключить беременность и провести клинические обследования, в том числе гинекологическое обследование для определения органической причины аменореи (1 / ○).

Необходимы диагностические лабораторные исследования:

• β-хорионический гонадотропин человека;
• анализ цельной крови;
• электролиты, глюкоза, бикардонат, мочевина, креатинин, ферменты печени4
• скорость оседания эритроцитов и С-реактивный белок (1 / ⊕⊕⊕⊕ ).

Для дифференциальной диагностики эндокринопатий следует проводить анализы на: 

• тиреотропный гормон (ТТГ);
• тироксин (FT4);
• пролактин;
• ЛГ, ФСГ;
• эстрадиол (E2);
• антимулирующий гормон (АМГ). 

Также нужно оценить уровни общего тестостерона и дегидроэпиандростерона сульфата (DHEA-S) у больных с признаками гиперандрогении и утреннего (8 ч) уровня 17-гидроксипрогестерона у больных с подозрением на позднюю врожденную гиперплазию надпочечников.

Если беременность исключена, нужно провести тест на прогестин, чтобы вызвать прерывание кровотечения (признак хронического действия эстрогенов) (2 / ○).

Магнитно-резонансная томография головного мозга (МРТ) (с изучением гипофиза и контрастированием) назначается подросткам и женщинам с аменореей, если у них в анамнезе наблюдалась:

• сильная или постоянная головная боль;
• стойкая рвота, которая специально не спровоцирована; 
• нарушения зрения, жажда, частое мочеиспускание, не вызванные другими причинами;
• неврологические признаки; 
• результаты других клинических или лабораторных тестов, подтверждающие возможный дефицит или избыток гормонов гипофиза (1 / ⊕⊕⊕ ○).

Можно исследовать минеральную плотность костной ткани (МПК) с помощью DXA у подростков и женщин, если менструация исчезла в течение 6 месяцев и более. Исследование следует проводить в срочном порядке у пациентов с историей или серьезностью недоедания, других состояний дефицита энергии или хрупкости костей (2 / ○).

В случаях первичной аменореи важно оценить возможные аномалии (врожденные или приобретенные) в протоках Мюллера, провести гинекологические осмотры, тесты на прогестин, трансабдоминальное или вагинальное УЗИ и / или МРТ, в зависимости от предполагаемой патологии и предпочтений больного. (2 / ⊕⊕⊕ ○).

Женщинам с ФГА и синдромом поликистозных яичников следует:

1. Оценивать BMT с помощью DXA у пациенток, у которых менструация продолжается 6 месяцев и более, или у больных с анамнезом или подозрением в анамнезе на тяжелое недоедание, другие состояния дефицита энергии или хрупкость костей (2 / ⊕⊕ ○○);
2. Проводить клинический мониторинг гиперстимуляции у пациентов, получавших гонадотропины от бесплодия (2 / ○○).

Лечение ФГА и других связанных состояний

В первую очередь необходимо оценить необходимость стационарного лечения у пациентов с ФГА с тяжелой брадикардией, гипотонией, ортостатической гипотензией и / или электролитным дисбалансом (1 / ⊕⊕⊕ ○).

Следует начинать лечение с нормализации энергетического баланса для восстановления нарушенной функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси. Это требует изменений в поведении пациента. Энергетический баланс восстанавливается за счет увеличения количества потребляемых калорий и / или улучшения питания и / или сокращения физических нагрузок. Эти шаги приводят к увеличению веса (1 / ⊕⊕⊕ ○).

Больным с диагностированной ФГА предлагается психологическая поддержка, например, когнитивно-поведенческая терапия (2 / ⊕⊕ ○○).

Использование оральных контрацептивов (КОК) возможно только для восстановления менструального цикла и улучшения МПК (2 / ⊕⊕ ○○). Пациентов с диагнозом ФГА и принимающим противозачаточные таблетки следует информировать о том, что использование гормонов может маскировать возобновление спонтанной менструации и что потеря костной массы может продолжаться, особенно если сохраняется дефицит энергии (2 / ○○).

Предлагаемая заместительная гормональная терапия представляет собой краткосрочную трансдермальную терапию E2 и циклическое использование пероральных прогестинов у подростков и женщин, у которых не было менструации после правильной диеты и / или психологической помощи (2 / ⊕ ○○○). Использование бисфосфонатов, деносумаба, тестостерона и лептина (2 / ⊕ ○○○) не желательно.

Взрослым женщинам с ФГА в случаях заживления хронических переломов и очень низкой МПК (2 / ⊕ ○○○) назначается кратковременное использование рекомбинантного гормона паращитовидной железы 1-34 (rPTH) .

После всесторонних исследований бесплодия женщинам с ФГА, желающим забеременеть, предлагается:

1. Пульсационная терапия с использованием GnRH (первый выбор) или терапия гонадотропинами и индукция овуляции, когда GnRH недоступен (2 / ⊕ ○○○)
2. Соблюдать осторожность при терапии гонадотропинами (2 / ⊕ ○○○);
3. Индукция овуляции цитратом кломифена (2 / ○○○) с достаточным количеством эндогенного эстрогена;
4. Когнитивно-поведенческая терапия, поскольку это лечение может восстановить овуляторные циклы и помочь предотвратить медикаментозное лечение. Несмотря на то, что было проведено только одно исследование, подтверждающее положительный эффект когнитивно-поведенческой терапии при ФГА, потенциальный вред психотерапии неизвестен (2 / ⊕⊕ ○○).

Циспептин и лептин для лечения бесплодия не назначаются (2 / ⊕ ○○○);

Предлагается стимулировать овуляцию только у женщин с ИМТ>18,5 и только после попытки восстановить нормальный энергетический баланс, поскольку женщины с низкой массой тела при рождении подвергаются более высокому риску осложнений во время беременности и родов (мертворождение, младенцы с низкой массой тела, преждевременные роды). и кесарево сечение) (2 / ⊕⊕ ○○).

По словам ученых, рост населения на суше возможен только при наличии безопасной окружающей среды и достаточного питания. Во время голода древние люди путешествовали на большие расстояния в поисках пищи, испытывая постоянный стресс, потому что они могли умереть от голода или быть съеденными дикими животными. Такие периоды не подходят для размножения. 

С исторической точки зрения ФГА является естественным противозачаточным средством, созданным для спасения человечества, потому что беременная женщина особенно уязвима.

В наши дни организм женщины реагирует на продолжительный стресс, что приводит к развитию ФГА. Кратковременный стресс — полезный адаптивный инструмент для борьбы со стимулами. Его физиологические изменения (повышение активности ЦНС и мышечного тонуса, ускоренный метаболизм и выработка нейроэндокринных веществ) кратковременны и обратимы. Но при постоянном стрессе происходят долгосрочные изменения активности ЦНС. 

Таким образом, нарушение секреции ГнРГ в гипоталамусе также нарушает функцию гипофиза и яичников, что приводит к развитию ФГА (гипоталамуса). Напрямую связаны с функциями, выполняемыми гипоталамусом, кора головного мозга и когнитивные функции, которые она выполняет (черты характера и чувствительность человека), поэтому порог перехода краткосрочного стресса в долгосрочный очень индивидуален для каждой женщины.

Согласно исследованиям, проведенным уч. A. Genazzani, концентрация гормона стресса кортизола в организме при ФГА более чем в 2 раза выше в организме по сравнению с концентрацией кортизола при аменорее другого происхождения и в контрольной группе.

Важно понимать, что голодание также является постоянным фактором стресса с повышенным уровнем кортизола и адреналина, измененной функцией щитовидной железы и измененным метаболизмом, что приводит к нарушениям менструального цикла. По оценкам, 10-15% потери веса (30% жира) вызывает ФГА.

Таким образом, ФГА — это естественный способ защитить женщину от беременности в особо неблагоприятных условиях окружающей среды.Иизменения функции щитовидной железы и измененный обмен веществ приводят к нарушению менструального цикла.