Как связаны гормональная контрацепция и отдельные системные заболевания. Стоит ли бояться гормонов?

При назначении гормональных контрацептивов, гинеколог обязательно направляет женщину на анализы. Некоторые пациентки не понимают, зачем это нужно, считая, что диагностика — это метод «выкачки денег». 

Гормональные контрацептивы из-за содержащихся в них эстрогенных и прогестогенных компонентов, независимо от их основного действия, обладают рядом системных эффектов, которые не всегда полезны и, следовательно, могут влиять на развитие некоторых заболеваний. Наиболее важными из них являются эффекты противозачаточных таблеток на систему кровообращения, углеводный обмен, некоторые эндокринные железы, опухолевые процессы. 

Поэтому врач обязан проверить наличие противопоказаний, тщательно подобрать препарат, метод введения и дозировку контрацептива.

Влияние гормональной контрацепции на систему кровообращения

У большинства пациентов, использующих гормональные контрацептивы, наблюдается небольшое повышение как систолического, так и диастолического артериального давления. Проведенные исследования показали, что риск развития гипертонической болезни у женщин, принимающих гормональные таблетки, в 1,5-3 раза выше, чем у остальных. 

Однако следует подчеркнуть, что анализ действия таблеток с низким содержанием гормонов (0,030 мг эстрогена), а также многофазных препаратов подтвердил, что этот риск был снижен до уровня, который не является клинически значимым. 

Факторы, предрасполагающие к гипертонии, включают: 

• семейная наследственность;
• склонность к задержке воды в организме;
• ожирение. 

Выяснилось, что гипертония при беременности, проявившаяся ранее у женщины, это не фактор, предрасполагающий к развитию артериальной гипертензии во время приема противозачаточных таблеток. 

Механизм повышения артериального давления связан с ренин-ангиотензиновой системой. Результаты многих исследований указывают на значительное увеличение, до 8 раз, плазменной концентрации ангиотензиногена, субстрата для ренина, у женщин, принимающих таблетки, содержащие высокие дозы гормонов. 

В случае развития гипертонической болезни у женщин, принимающих гормональные таблетки, их отмена в течение 3-6 месяцев приводит к нормализации уровня ренин-ангиотензиногенной системы. у женщин, употребляющих таблетки, содержащие высокие дозы гормонов. 

Что касается сосудистых заболеваний, то общий коэффициент риска смерти от всех сосудистых заболеваний, выявленный в проспективном исследовании Royal Collage of General Practitioners Study (RCGP) с использованием препаратов эстрогена 0,05 мг составил 4,0. Расчетные показатели заболеваемости для каждого отделения в отдельности варьировались от 1,5 для инфаркта миокарда у некурящих женщин до 6 для венозного тромбоза. 

Женщины в возрасте до 35 лет имеют низкую заболеваемость и низкое количество смертей. Также следует подчеркнуть, что большинство женщин с этими осложнениями были отягощены сопутствующими факторами риска, чаще всего курением. 

Свежие исследования не показали статистически значимого повышения риска инфаркта миокарда в группе пациентов, использующих препараты с содержанием эстрогенов менее 0,05 мг при условии, что женщина не курит. Риск развития этого заболевания в группе курильщиков старше 35 лет в результате употребления таблеток, содержащих 0,05 мг эстрогена, возрастает в 21 раз по сравнению с некурящими.

Влияние гормональных противозачаточных таблеток на состояние сосудов и частоту сопутствующих заболеваний в первую очередь связано с действием их компонентов на липидный обмен и факторы свертывания крови в организме.

Липидный обмен при гормональной контрацепции

Основные липиды плазмы находятся в свободной форме. Свободные жирные кислоты связываются с альбумином плазмы, тогда как холестерин, триглицериды и фосфолипиды транспортируются в форме липопротеиновых комплексов. 

Существует шесть семейств липопротеинов, которые классифицируются в зависимости от их размера и содержания липидов. Плотность этих липопротеинов обратно пропорциональна содержанию липидов. Обычно липопротеины состоят из гидрофобного триглицеридного ядра и сложных эфиров холестерина, окруженных фосфолипидами и белками.

В настоящее время известно пять основных липопротеинов. 

Хиломикроны образуются в клетках слизистой оболочки кишечника при всасывании продуктов переваривания жиров. Это очень большие липопротеиновые комплексы, которые попадают в кровоток по лимфатическим сосудам. Хиломикроны и их «остатки» составляют транспортную систему для проглоченных экзогенных липидов. 

Существует также эндогенная система, состоящая из липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеинов средней плотности (ЛПОНП), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП — липопротеины высокой плотности), которые транспортируют триглицериды и холестерин по всему телу. 

ЛПОНП вырабатываются в печени и переносят триглицериды, полученные из жирных кислот и углеводов в печени, в другие ткани. Если их триглицериды удаляются липопротеинлипазой, эти молекулы становятся липопротеинами промежуточной плотности. 

Молекулы, образующиеся в результате расщепления триглицеридов и белков превращаются в элементы, которые поставляют холестерин в ткани и являются основным компонентом клеточных мембран. Концентрации HDL-C (холестерин липопротеинов высокой плотности) показывают характерные изменения, и его субъединица HDL, по-видимому, обладает защитным действием от атеросклеротических изменений.

Белковые компоненты липопротеинов называются апопротеинами. Они делятся на 5 классов: апо A, апо B, апо C, апо D и апо E. Они синтезируются печенью, а первые два — также тонкой кишкой. Они имеют низкую молекулярную массу (от 6500 до 33000) и выполняют двойную функцию: способствуют растворению липидов в водной среде и служат в качестве доменов узнавания для ферментов метаболизма липидов и липидных рецепторов тканей. 

Апопротеин A-1, который является основным белком HDL-C, чрезвычайно важен для активации фермента, ответственного за процесс этерификации холестерина, лецитин-холестерина и ацетилтрансферазы. Это свойство апопротеина А-1 позволяет молекулам ЛПВП влиять на обратный транспорт холестерина и удаление триглицеридов, эффекты, которые объясняют их защитное действие против атеросклеротических поражений.

В организме есть две формы апо B: 

• низкомолекулярная форма, называемая апо B-48, которая характерна для системы, транспортирующей экзогенные липиды из пищи;
• высокомолекулярная форма, называемая апо B-100. Это характерно для эндогенной системы, транспортирующей липиды из печени. 

Апо B-100 (апопротеин B) является преобладающим белковым компонентом в молекулах и распознается рецепторами. Повышение концентрации этого белка считается показателем повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний. Липопротеин [a] (Lp [a]) значительно коррелирует с атеросклеротическими изменениями. Он состоит из липидов и плазминогеноподобного белка.

Компонент гестагена — это элемент противозачаточных таблеток, оказывающий основное влияние на липидный обмен. Было показано, что левоноргестрел, прогестагенная часть большинства гормональных препаратов, увеличивает холестерин ЛПНП и апопротеин В, одновременно снижая холестерин ЛПВП и апопротеин А. Это особенно наблюдается в монофазных и двухфазных препаратах, содержащих более высокие дозы. В трехфазных таблетках указанные выше изменения липидного обмена менее выражены, не вызывая статистически значимых биохимических и клинических последствий.

По мере увеличения дозы любого из прогестагенов второго поколения (левоноргестрела или норэтистерона) холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) снижается при постоянной дозе эстрогена. Это также относится к случаю более важной с точки зрения метаболизма фракции, то есть ЛПВП 2. Поскольку HDL-C и HDL 2-C являются маркерами центростремительного сдвига липидов в крови и снижения риска периферического атеросклероза, указанные изменения считаются неблагоприятными. 

Таким образом, кажется необходимым избегать высоких доз левоноргестрела, таких как 0,150-0,250 мг, чтобы избежать нежелательного воздействия на метаболизм липидов, приводящего к тромбоэмболическим заболеваниям сосудов. 

Эстрогенный компонент в сочетании с низкими, но все же эффективными дозами левоноргестрела или норэтистерона, как в случае с трехфазными препаратами, вызывает меньшие изменения фракции ЛПВП 2.-C. Как уже упоминалось выше, при использовании прогестагенов третьего поколения, то есть дезогестрела, гестонена или норгестимата, эта важная фракция липопротеинов не изменяется, и даже неизвестно, каким образом она увеличивается. Если последний эффект носит исключительно благоприятный характер, он, конечно, не вреден. Поэтому у женщин с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний предпочтительнее использовать препараты, содержащие гестагены третьего поколения, благотворно влияющие на липидный обмен.

Влияние противозачаточных гормонов на систему коагуляции

Основным эффектом механизма образования тромбов (сгустков) является выработка тромбина, который превращает фибриноген в фибрин. Тромбин образуется из протромбина из-за действия фактора Ха в присутствии фактора V, кальция и фосфолипидов. Синтез протромбина и факторов свертывания крови VII, IX и X зависит от соответствующих концентраций витамина К. 

Одним из системных природных антикоагулянтов, который является обратимым ингибитором тромбина, факторов IXa, Xa и XIa, является антитромбин III. Другими важными антикоагулянтными факторами являются протеины C и S, действие которых зависит от витамина K. Дефицит антитромбина II, протеинов C и S наследуется как аутосомно-доминантный признак.

Тканевый активатор плазминогена продуцируется компонентами эндотелия в виде сгустка. С тромбом связываются как тканевый активатор плазминогена (t-PA), так и плазминоген. Активатор плазминогена превращает плазминоген в плазмин и за счет разложения фибрина вызывает лизис сгустка.

Анализируя влияние гормональных компонентов противозачаточных таблеток, следует подчеркнуть, что именно их эстрогенный компонент вызывает изменения уровней факторов свертывания, которые могут способствовать образованию тромбов. К наиболее важным из них относятся: 

• снижение уровня антитромбина III;
• повышение уровня фибриногена;
• повышение способности тромбоцитов к агрегации и концентрации витамина К. 

Эти изменения объясняют повышенный риск венозного тромбоза. Однако нельзя упускать из виду, что в случае ранее существовавших изменений в стенке артерии эстроген может только способствовать уже начавшемуся процессу тромбоза. Имеются данные о компенсаторном повышении фибринолитической активности плазмы, в том числе под влиянием эстрогенов. Этим можно объяснить относительно низкую частоту явных тромботических заболеваний у большинства женщин, использующих гормональные контрацептивы.

Углеводный обмен при приеме контрацептивов

Аномальный результат теста на глюкозу был замечен у многих женщин более старшего возраста, принимавших гормональные таблетки с высокими дозами. У этих пациенток наблюдался повышенный уровень как инсулина, так и глюкозы в сыворотке крови. Следует подчеркнуть, что за нарушение углеводного обмена был ответственен  гестагенный компонент. Эстрогены также имели дополнительный эффект, воздействуя на метаболизм липидов, ферменты печени и увеличивая концентрацию несвязанного кортизола.

Используемые в настоящее время таблетки, содержащие низкие дозы эстрогенов и прогестагенов, как монофазные, так и многофазные препараты, вызывают такие незначительные изменения в диапазоне концентраций инсулина и глюкозы, что они не имеют большого клинического значения. Единственное исключение — монофазные препараты на основе левоноргестрела.

В аспекте изложенных выше проблем возникает вопрос, могут ли женщины, склонные к диабету или нарушенной толерантности к глюкозе, использовать комбинированные гормональные таблетки? Результаты исследований, проведенных уже упомянутым RCGP, а также другими центрами, не показали какого-либо увеличения заболеваемости диабетом, развивающимся в более позднем возрасте, в группе женщин, в настоящее время или в прошлом использующих этот метод. Поэтому наличие однозначного семейного анамнеза взрослого диабета, гестационного диабета и наличие ребенка с массой тела более 4,5 кг не следует рассматривать как противопоказания к приему гормональных таблеток.

Некоторые сомнения вызывает применение таблеток женщинами, у которых уже диагностирован диабет. Следует помнить, что само заболевание увеличивает вероятность повреждения артерий, и поэтому прием препаратов, содержащих эстрогены, которые могут предрасполагать к тромбозу, следует заменить другими методами контрацепции. 

Тем не менее, на практике допускается использование современных (с низким содержанием эстрогенов и прогестагенов, благоприятных для липидного обмена) двухкомпонентных препаратов у женщин, соответствующих следующим критериям:

1. Возраст до 25 лет.
2. Краткая история болезни.
3. Отсутствие симптомов осложнений диабета со стороны артерий, почек и сетчатки.
4. Не курящие.

Влияние гормональной контрацепции на эндокринные железы

Известно, что эстрогены увеличивают синтез кортизол-связывающего глобулина, транскортина (CBG). До недавнего времени казалось, что повышение уровня кортизола в сыворотке крови у женщин, принимающих гормональные противозачаточные таблетки, было связано только с его большим связыванием с глобулином, транспортирующим CBG. Однако более поздние исследования также показали повышенный уровень свободного, биологически активного кортизола. 

С другой стороны, эстрогены снижают способность печени метаболизировать этот стероид, а содержащиеся в таблетках прогестогенные соединения обладают свойством связываться с транскортином вместо кортизола и, таким образом, способствуют увеличению пула свободных гормонов в крови. 

Следует подчеркнуть, что это увеличение не является клинически значимым, потому что он не превышает значений, наблюдаемых во время беременности, и находится в пределах, принятых для небеременных женщин. Исследования функции надпочечников при стимуляции адренокортикотропным гормоном (АКТГ) у женщин, использующих гормональные контрацептивы, показали, что это нормально, то есть таблетки не подавляют функцию этих эндокринных желез.

Как и в случае с транскортином, действие эстрогенов, содержащихся в таблетках, на щитовидную железу заключается в повышении концентрации тироксинсвязывающего глобулина. Следует подчеркнуть, что, хотя гормональные контрацептивы повышают уровень общего тироксина и тироксин-связывающего глобулина, концентрация свободной фракции этого гормона остается неизменной.