Необъяснимое бесплодие относится к отсутствию определенной причины, по которой пара не смогла забеременеть после 12 месяцев попыток зачатия (шесть месяцев у женщин 35 лет и старше), несмотря на тщательную оценку.
Выявить причину бесплодия у женщин с нарушениями овуляции или заболеваниями маточных труб, а также у мужчин с аномалиями спермы относительно просто. Эти категории считаются причиной бесплодия примерно от 75 до 85 процентов пар. Бесплодие в остальных парах связано с эндометриозом (8 процентов) или различными факторами (например, цервикальный фактор, иммунологический фактор, маточные синехии) (2 процента) или необъяснимо (15 процентов).
Что такое необъяснимое бесплодие
Необъяснимое бесплодие относится к отсутствию поддающейся определению причины неспособности пары забеременеть через 12 месяцев после попытки зачатия, несмотря на тщательное обследование, или через шесть месяцев у женщин 35 лет и старше. Медицина развивалась в своих критериях о том, что представляет собой тщательная оценка, и эти мнения менялись с течением времени. В настоящее время диагностическая оценка обычно включает документирование следующих показателей:
- овуляция;
- проходимость маточных труб;
- нормальная полость матки;
- нормальный анализ спермы;
- адекватный овариальный резерв ооцитов (достаточный запас яйцеклеток в яичниках).
Возможные причины необъяснимого бесплодия
Было предложено несколько вариантов объяснения того, почему некоторым парам не удается забеременеть при отсутствии идентифицируемой причины. У некоторых из женщин отмечалось о незначительных изменениях в развитии фолликулов, овуляции и лютеиновой фазе. В других парах анализ спермы партнера — мужчины показывает концентрацию и подвижность сперматозоидов в нижней части нормального диапазона. Неудачная имплантация, малозаметные цервикальные факторы или проблемы с транспортом или взаимодействием сперматозоидов и яйцеклеток рассматриваются как другие возможные варианты. Многие случаи необъяснимого бесплодия, вероятно, вызваны наличием множества факторов (например, партнерша старше 35 лет со сниженным овариальным резервом и партнер-мужчина с низкими нормальными параметрами спермы), каждый из которых сам по себе существенно не снижает фертильность, но в сочетании может снизить частоту наступления беременности.
Пары с необъяснимым бесплодием, которым проводится экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО), демонстрируют более низкие показатели оплодотворения яйцеклеток по сравнению с парами, у которых трубный фактор обнаруживается в качестве причины бесплодия, хотя показатели живорождения эквивалентны для обеих групп. Это было проиллюстрировано в исследовании, которое показало, что частота оплодотворения яйцеклеток и расщепления эмбрионов при необъяснимом бесплодии и бесплодии по трубному фактору составила 52 и 60 процентов соответственно. У пар с необъяснимым бесплодием также был более высокий уровень полной неудачи оплодотворения при лечении методом ЭКО, чем у пар с бесплодием по трубному фактору (6 против 3 процентов). Эти результаты свидетельствуют о том, что пары с необъяснимым бесплодием, вероятно, имеют незначительные функциональные нарушения в функционировании яйцеклеток и/или сперматозоидов. В этом смысле ЭКО также относится к диагностической процедуре.
Считается, что дефектная рецептивность эндометрия препятствует нормальному прикреплению, инвазии и имплантации бластоцисты и может быть причиной некоторых случаев необъяснимого бесплодия и невынашивания беременности. Для клинического диагноза этих пациентов не были подтверждены никакие биомаркеры.
У женщин с необъяснимым бесплодием может быть более распространена недиагностированная/нелеченая целиакия. Для лучшего понимания этиологии необъяснимого бесплодия необходимы всесторонние генетические исследования.
Подход к лечению
(в соответствии с протоколами США и стран Европы)
Ведение пар с необъяснимым бесплодием выбирается с учетом баланса эффективности, безопасности и риска применения различных альтернатив лечения. Обычный подход заключается в том, чтобы начать с лечения, ориентированного на пациента (например, изменение образа жизни), а затем последовательного перехода к лечению, требующего пропорционально больших ресурсов (цитрат кломифена плюс внутриматочная инсеминация, и, наконец, к высокоресурсным вмешательствам (инъекции гонадотропина плюс внутриматочная инсеминация, экстракорпоральное оплодотворение [ЭКО]). Для каждой пары подбирается индивидуальный подход к лечению. В целом, если специфическое лечение бесплодия не приводит к беременности после трех циклов, рассматриваются альтернативные методы терапии.
Как только любые проблемы с образом жизни будут решены, у пациента начинается лечение, включающее цитрат кломифена плюс внутриматочная инсеминация или летрозол/ внутриматочная инсеминация. Поскольку у женщин с необъяснимым бесплодием наблюдается овуляция, цель индукции овуляции — вызвать умеренную гиперстимуляцию яичников и, как следствие, результирующую двойную овуляцию у женщин с нормальной моноовуляцией. Цитрат кломифена сочетается с внутриматочной инсеминацией на основании гипотезы о том, что размещение большого количества сперматозоидов высоко в половых путях повышает вероятность зачатия.
Для женщин, которые не забеременели с помощью кломифена или летрозола/ внутриматочной инсеминации в течение трех-четырех циклов лечения, применяется экстракорпоральное оплодотворение. ЭКО — это вмешательство, которое приводит к самой высокой частоте беременностей за цикл в самый короткий промежуток времени, при этом до 40 процентов циклов приводят к живорождению. Однако ЭКО — самый дорогой из вариантов лечения.
Женщинам, которым экстракорпоральное оплодотворение не подходит по каким – либо причинам, может быть предложена индукция овуляции инъекционными гонадотропинами или лапароскопия.
Лапароскопию проводят у женщин с тазовыми симптомами, указывающими на заболевание, такое как эндометриоз. Пациенткам без тазовых симптомов могут назначаться инъекционные гонадотропины. Для женщин с симптомами лечение после лапароскопии определяется интраоперационными обнаружениями (например, эндометриоз, спайки).
Бессимптомным женщинам может предлагаться индукция овуляции другим пероральным средством или индукция овуляции гонадотропином и внутриматочной инсеминацией, поскольку этот подход применяется при лечении необъяснимого бесплодия и имеет более высокие показатели зачатия по сравнению с цитрат кломифена / внутриматочной инсеминацией или ингибиторами ароматазы. Тем не менее, отмечается, что гонадотропин/ внутриматочная инсеминация также увеличивает частоту многоплодной беременности, включая тройню и более, по сравнению с цитратом кломифена или ингибитором ароматазы летрозолом.
Для женщин с необъяснимым бесплодием, которые не забеременели с помощью цитрат кломифена / внутриматочной инсеминацией, ЭКО, гонадотропина/ внутриматочной инсеминацией или лапароскопии, альтернативные варианты лечения включают индукцию овуляции ингибитором ароматазы летрозолом, беременность донорской яйцеклеткой, гестационное суррогатное материнство, усыновление и прекращение лечения. Следует отметить, что лечение летрозолом для индукции овуляции — это использование этого препарата не по прямому назначению (нет в перечне показаний).
Подходы, контролируемые пациентом
Изменения образа жизни
Эпидемиологические исследования показывают, что курение сигарет, аномальный индекс массы тела и чрезмерное потребление кофеина снижают фертильность у партнерши — женщины и, возможно, у партнера — мужчины.
Пары с необъяснимым бесплодием информируются о возможной связи между курением сигарет и их бесплодием и получают рекомендации о возможности прекращения курения, в том числе, с целью улучшения общего состояния здоровья и фертильности.
Женщине — партнерше может быть рекомендовано попытаться достичь индекса массы тела от 20 до 27 кг/м2, снизить потребление кофеина примерно до 250 мг в день (две чашки кофе) и практически исключить потребление алкоголя. Эти изменения могут быть полезны для улучшения как естественного, так и вспомогательного зачатия.
Это также подходящее время, чтобы упомянуть об изменении образа жизни для укрепления здоровья партнеру — мужчине из-за его общей пользы для здоровья, а также потому, что скоординированные усилия пары по изменению своего образа жизни могут оказать поддержку и подкрепление друг для друга.
Вмешательство с ограниченными ресурсами
Пары всех возрастов часто разочаровываются в своей неспособности забеременеть. Если изменения образа жизни не приводят к беременности таким парам рекомендуется активное лечение. Следующие вмешательства увеличивают количество гамет, доступных в данном цикле, и/или облегчают способность гамет взаимодействовать. Эти вмешательства сопряжены с меньшим риском и затратами по сравнению с процедурами экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).
Внутриматочная инсеминация (ВМИ)
У пациенток с необъяснимым бесплодием сама по себе процедура ВМИ не дает больше шансов для достижения беременности, чем выжидательное ведение. Однако в сочетании со стимуляцией яичников (либо цитратом кломифена, либо ингибиторами ароматазы) это эффективное лечение.
● Процедура внутриматочной инсеминации состоит из промывания образца эякулированной спермы для удаления простагландинов и белков спермы, которые могут вызвать аллергическую реакцию при введении в матку, концентрирования сперматозоидов в небольшом объеме питательной среды и введения суспензии сперматозоидов непосредственно в верхнюю полость матки с помощью небольшого катетера, продетого через шейку матки.
● Подтверждающие данные – эффективность ВМИ для пар с необъяснимым бесплодием была продемонстрирована в крупном клиническом исследовании. Более 900 бесплодных пар с необъяснимым бесплодием были случайным образом распределены в одну из четырех групп лечения:
- внутрицервикальное оплодотворение спермой (ICI);
- ВМИ спермы;
- инъекции ФСГ плюс внутрицервикальное оплодотворение спермой;
- инъекции ФСГ плюс внутриматочная инсеминация.
Целью внутрицервикального оплодотворения спермой было проведение контрольного лечения, имитирующего естественный половой акт; целью ВМИ было размещение большого количества сперматозоидов высоко в репродуктивном тракте; а цель инъекций ФСГ заключалась в стимуляции множественного развития фолликулов и овуляции, тем самым увеличивая количество ооцитов, доступных для оплодотворения в одном цикле. У большинства женщин в этом исследовании было бесплодие неясного генеза или эндометриоз на ранней стадии.
Наблюдалась 2-процентная частота наступления беременности за цикл в группе, получавшей контрольное лечение внутрицервикальным оплодотворением спермой; эта частота наступления беременности аналогична той, которая достигается при выжидательном ведении. Лечение внутриматочной инсеминацией было связано с частотой наступления беременности в 5% случаев за цикл; таким образом, в рандомизированном исследовании только ВМИ была эффективна для лечения необъяснимого бесплодия, но лишь незначительно.
Показатели беременности в группах с проведенным лечением инъекциями ФСГ плюс внутрицервикальное оплодотворение спермой и инъекциями ФСГ плюс внутриматочная инсеминация были выше.
Цитрат кломифена
Было показано, что кломифен в отдельности эффективен при лечении бесплодия из-за олигоановуляции или ановуляции. Для пациентов с необъяснимым бесплодием лечение одним кломифеном бесполезно, но его сочетание с внутриматочной инсеминацией улучшает результаты.
В метаанализе 2010 года рандомизированных исследований необъяснимой недостаточности фертильности, получавших кломифен, по сравнению с плацебо или отсутствием лечения, использование только кломифена (без ВМИ) не увеличивало частоту наступления беременности на одну рандомизированную женщину (отношение шансов [ОШ] 1,03, 95% ДИ 0,64-1,66; 2 исследования, 458 участниц). Однако эти результаты следует интерпретировать с осторожностью, поскольку между испытаниями наблюдалась значительная неоднородность.
В одном испытании цитрат кломифена был связан со значительно большим количеством беременностей в течение четырех месяцев, с частотой наступления беременности 19 процентов по сравнению с отсутствием беременностей при приеме плацебо. Ретроспективный анализ 1998 г. 45 опубликованных отчетов о лечении необъяснимого бесплодия показал, что частота наступления беременности составляет 5,6% при применении только кломифена по сравнению с частотой от 1,3 до 4,1% при отсутствии лечения.
Основываясь на этих данных, Американское общество репродуктивной медицины (ASRM) пришло к выводу, что эмпирическое использование цитрат кломифена с половым актом при необъяснимом бесплодии не рекомендуется, но необходимы дальнейшие исследования для получения более точных данных об эффективности этого подхода. Комитет по практике Американского общества репродуктивной медицины придал большое значение исследованию, сравнивающему кломифен с выжидательной тактикой и только с внутриматочной инсеминацией. В этом исследовании, когда наблюдалось мультифолликулярное развитие при приеме 50 мг кломифена, курс отменяли и пациенту вводили 25 мг кломифена в течение 5 дней или 25 мг через день, что является заметным отличием от стандартного применения кломифена. Таким образом, представляется, что у пациентов с необъяснимым бесплодием использование цитрат кломифена лучше всего сочетается с внутриматочной инсеминацией.
Основное осложнение кломифена — увеличение частоты многоплодной беременности. Этот риск был проиллюстрирован в исследовании 2369 индуцированных кломифеном беременностей, в которых сообщалось о частоте рождения близнецов, тройняшек, четверняшек и пятерняшек соответственно 7, 0,5, 0,3 и 0,13 процента. Риск многоплодной беременности высокого порядка при лечении кломифеном низок, но большой объем циклов кломифена делает это вмешательство важным фактором общего числа многоплодных беременностей высокого порядка.
В сравнительных исследованиях лечения кломифен не был так эффективен, как инъекции гонадотропина.
Кломифен плюс внутриматочная инсеминация
Цитрат кломифена/ВМИ, как правило, рассматривается в качестве терапии первой линии при бесплодии неясного генеза из-за хорошей клинической частоты наступления беременности, относительно низкой частоты многоплодной беременности, перорального пути приема, отсутствия необходимости мониторинга и низкой стоимости. Комбинация цитрата кломифена (для увеличения частоты двойной овуляции) и ВМИ (для размещения большого количества подвижных сперматозоидов высоко в женских половых путях) может одновременно лечить легкие нарушения овуляции, функции ооцитов и функции сперматозоидов. В исследовании 900 женщин с необъяснимым бесплодием, рандомизированных для лечения цитратом кломифена, летрозолом или гонадотропином (все в сочетании с ВМИ), частота клинической беременности составила 28 (цитрат кломифена), 22 (летрозол) и 36 (гонадотропин) процентов. Тем не менее, частота многоплодной беременности была самой низкой у женщин, получавших цитрат кломифена / внутриматочную инсеминацию (9 процентов), по сравнению с летрозолом (13 процентов) или гонадотропином (32 процента).
Оптимальным методом определения времени внутриматочной инсеминации считается использование инструментов для определения суточных уровней лютеинизирующего гормона (ЛГ) в моче, начиная с 10-го дня цикла. Внутриматочную инсеминацию проводят при обнаружении ЛГ в моче. Этот метод столь же эффективен, как синхронизация, основанная на ультразвуковом мониторинге фолликулогенеза с инъекцией хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) при развитии доминантного фолликула соответствующего размера с последующей внутриматочной инсеминацией. Этот подход был поддержан систематическим обзором, показывающим, что у женщин, перенесших введение ХГЧ до ВМИ, частота клинической беременности была ниже, чем у женщин, перенесших внутриматочную инсеминацию, на основании обнаружения ЛГ в моче (ОШ 0,74, 95% ДИ 0,57–0,96). В исследовании пришли к выводу, что имеющиеся данные не демонстрируют последовательного, клинически важного преимущества овуляции, индуцированной ХГЧ, по сравнению со спонтанной овуляцией для определения времени ВМИ.
Ретроспективное многоцентровое когортное исследование пар, прошедших более 15 000 циклов внутриматочной инсеминации, показало приемлемую частоту наступления беременности после одного — девяти циклов. В этой серии 70% пациенток подверглись как ВМИ, так и контролируемой стимуляции яичников (51% цитрат кломифена, 19% гонадотропинами). Кумулятивная частота продолжающихся беременностей после трех, шести и девяти циклов составила 18, 30 и 41 процент соответственно. Таким образом, это исследование предполагает, что подходящий курс лечения — до девяти циклов внутриматочной инсеминации. Однако следует учитывать возраст; многократные циклы лечения неэффективны у пожилых женщин.
Ингибиторы ароматазы в сочетании с внутриматочной инсеминации
Стимуляция яичников ингибиторами ароматазы (ИА) в сочетании с внутриматочной инсеминацией может привести к беременности у женщин с необъяснимым бесплодием, которые не реагируют на цитрат кломифена в сочетании с внутриматочной инсеминацией и которые не могут или не хотят использовать ЭКО или терапию гонадотропинами. Ингибиторы ароматазы имеют аналогичные показатели клинической беременности, многоплодной беременности и живорождения по сравнению с цитратом кломифена, они проще в применении (пероральное дозирование, не требуется мониторинг) по сравнению с инъекционной терапией гонадотропинами.
Хотя ингибиторы ароматазы связаны с более низкой клинической частотой наступления беременности по сравнению с лечением гонадотропинами, они также связаны с более низкой частотой многоплодной беременности. Поэтому, когда другие варианты лечения не приводят к беременности, лечение ингибиторами ароматазы считается приемлемым вариантом. Следует отметить, что терапия ингибиторами ароматазы для индукции овуляции — это использование этого препарата не по прямому назначению (нет в перечне показаний).
Наконец, теоретические опасения, что ингибиторы ароматазы могут быть тератогенными, не подтвердились в крупных испытаниях и большом ретроспективном исследовании. В испытании число детей, рожденных с врожденными пороками развития, было одинаковым в трех группах лечения (4 процента для кломифена, 4 процента для летрозола и 3 процента для гонадотропина) и сходно с ожидаемым исходным риском серьезных врожденных пороков развития, что составляет 3-4%.
Высокоресурсные вмешательства
- Инъекции гонадотропина с внутриматочной инсеминацией или без нее
В целом, из-за повышенного риска многоплодной беременности, связанного с индукцией овуляции гонадотропином/внутриматочной инсеминацией (ВМИ) и повышенной эффективностью экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) по сравнению с индукцией овуляции, в некоторых случаях отдается предпочтение ЭКО, а не гонадотропин/ВМИ для женщин, у которых лечение цитрат кломифена /ВМИ оказалось неэффективной. В метаанализе восьми исследований, сравнивающих гонадотропины и пероральные препараты с внутриматочной инсеминацией у пациентов с необъяснимым бесплодием, использование гонадотропинов не приводило к улучшению показателей живорождения.
- Экстракорпоральное оплодотворение
ЭКО — это вмешательство, приводящее к самой высокой частоте наступления беременности за цикл в кратчайшие сроки. Это также наиболее дорогостоящее вмешательство и имеет высокий уровень многоплодной беременности высокого порядка, если не выполняется перенос одного эмбриона. В Кокрейновском обзоре рандомизированных исследований 2012 г., посвященных изучению эффективности ЭКО по сравнению с другими вариантами лечения у пар с бесплодием неясной этиологии, показатели живорождения были значительно выше при ЭКО, чем при выжидательной тактике (45,8% против 3,7%; 1 исследование с участием 51 женщины), но сравнения с активным лечением были либо недоступны, либо не смогли выявить умеренные различия в показателях живорождения, поскольку исследования были небольшими и неоднородными.
В последующем исследовании, которое рандомизировало 154 пары с необъяснимым бесплодием в течение ≥ 6 месяцев и женщин-партнеров в возрасте от 38 до 42 лет для двух циклов кломифена/ВМИ, двух циклов инъекций гонадотропина/ВМИ или прямого экстракорпорального оплодотворения, показатели живорождения составили: 8, 7 и 16% соответственно. В целом 84 процента всех беременностей наступили в результате экстракорпорального оплодотворения. Таким образом, в этой возрастной группе наилучший результат достигается непосредственно при ЭКО. Однако, цикл экстракорпорального оплодотворения в несколько раз дороже, чем цикл кломифен/ВМИ или цикл гонадотропина/ВМИ.
Полезность пошагового протокола была проиллюстрирована когортным исследованием пар с необъяснимым бесплодием, в котором пациенток первоначально лечили инъекциями гонадотропина плюс ВМИ в течение до трех циклов, а затем применяли экстракорпоральное оплодотворение для лечения тех, кто не забеременел. Частота наступления беременности при инъекциях гонадотропина плюс внутриматочная инсеминация составила 15,7% за цикл и 29,8% на пациента, а частота наступления беременности среди тех, кто перешел на ЭКО, составила 36,7%.
Альтернатива экстракорпоральному оплодотворению
Женщинам с необъяснимым бесплодием, не прибегающим к экстракорпоральному оплодотворению по каким — либо причинам, в качестве следующего шага после индукции овуляции обычно предлагается лапароскопия. Процедура обеспечивает визуализацию органов малого таза, позволяет выявить причины бесплодия и неудачной терапии, а также позволяет провести хирургическое вмешательство. Хирургическое лечение таких состояний, как эндометриоз или тазовые спайки, может существенно улучшить фертильность.