Эпилепсия определяется как расстройство головного мозга, которое характеризуется устойчивой предрасположенностью к возникновению эпилептических приступов и нейробиологических, когнитивных, психолого-социальных последствий этого заболевания. Понимание проблем, касающиеся пациенток с эпилепсией, продвинулось вперед благодаря лучшему изучению разнонаправленных влияний гормонов, судорог и противосудорожных препаратов, а также связанных с беременностью опасений.
Что такое эпилепсия
Эпилепсия означает «судорожное расстройство», поэтому у людей с эпилепсией случаются повторяющиеся и непредсказуемые приступы. Приступ — это период, когда клетки мозга или нейроны синхронно активны, когда они не должны быть таковыми.
Активные нейроны запускают или посылают сообщение, используя электрические сигналы, передаваемые от нейрона к нейрону. Электрические сигналы, проходящие через нейроны, представляют собой просто ионы, втекающие и выходящие из него через белковые каналы.
Этот ионный поток контролируется с помощью нейротрансмиттеров, типа сигнальной молекулы и рецепторов. Нейротрансмиттеры связываются с рецепторами и в основном дают сигнал клетке либо открыть ионные каналы и передать электрическое сообщение, называемое возбуждающими нейротрансмиттерами, либо закрыть ионные каналы и остановить электрическое сообщение, называемое тормозными нейротрансмиттерами.
Во время приступа кластеры нейронов в мозге временно нарушаются и начинают снова и снова посылать массу возбуждающих сигналов, которые иногда называют пароксизмальными. Считается, что эти пароксизмальные электрические разряды происходят либо из-за слишком сильного возбуждения, либо из-за слишком слабого торможения.
Основной возбуждающий нейротрансмиттер в головном мозге — глутамат, а NMDA (N-метил-D-аспартат) — первичный рецептор, реагирующий на глутамат, открывающий ионные каналы, пропускающие кальций — положительный ион, заставляющий клетку посылать сигналы.
Некоторые пациенты с эпилепсией, по-видимому, имеют быструю или длительную активацию этих рецепторов. С другой стороны, основной тормозной нейротрансмиттер в мозге — гамма-аминобутировая кислота (ГАМК), связывающаяся с рецепторами, указывающими клетке подавлять сигнал открывая каналы, пропускающие ионы хлорида.
Некоторые пациенты с эпилепсией, по-видимому, имеют генетические мутации, при которых их ГАМК-рецепторы дисфункциональны, и поэтому они не могут подавлять сигналы.
Однако в дополнение к потенциальной первичной генетической причине эти рецепторы и ионные каналы могут быть затронуты всевозможными факторами, такими как опухоли головного мозга, травмы головного мозга или инфекции.
Будь то снижение торможения или усиление активации, когда группы нейронов начинают активироваться одновременно, снова и снова, окружающие часто замечают это как очевидные внешние признаки, такие как подергивания, движения и потеря сознания. Однако, это также могут быть субъективные ощущения, замечающиеся только человеком, который их испытывает, как страхи или странные запахи, все зависит от того, какие нейроны мозга поражены.
Перинатальная заболеваемость
Хотя большинство беременностей у пациенток с эпилепсией протекают без осложнений, риск ряда перинатальных осложнений повышен в сравнении с населением в целом. Потомство подвергается повышенному риску серьезных врожденных пороков развития и неблагоприятных исходов развития нервной системы. Степень метаболических изменений у матери, связанная с приемом противосудорожных препаратов, оценивается все более высоко и может представлять собой патологическое посредничество между клинически выраженными поражениями плода и матери. Однако многие из этих рисков могут быть снижены путем тщательного выбора типа и дозы противосудорожных препаратов до зачатия и на протяжении всей беременности.
Растущий объем сведений указывает на то, что среди пациенток с эпилепсией перинатальная заболеваемость и смертность выше в сравнении с населением в целом. Осложнения варьируются от легких до тяжелых и включают преэклампсию, преждевременные роды, кровотечение, отслойку плаценты, плохой рост плода, недоношенность, гибель плода и материнскую смертность. Величина повышения риска для большинства осложнений относительно небольшая (от 1 до 1,7 раз выше ожидаемой частоты), за исключением материнской смертности, которая может достигать увеличения в несколько раз. Однако это ведет к очень небольшому увеличению абсолютного риска материнской смертности.
Материнская смертность. Существует ряд возможных объяснений повышенной смертности, заключающихся в увеличении сопутствующих заболеваний, росте угрожающих жизни осложнений беременности и увеличении осложнений, связанных с судорогами, включая внезапную неожиданную смерть при эпилепсии.
Гибель плода или мертворождение. Может наблюдаться умеренное увеличение риска гибели плода или мертворождения среди потомства лиц, страдающих эпилепсией, хотя результаты исследований не совсем согласуются друг с другом. Как систематический обзор и метаанализ 2015 года, так и крупное популяционное ретроспективное когортное исследование родов с 2007 по 2011 год выявили небольшой повышенный риск выкидыша или мертворождения. В исследовании, проведенном в США, у пациенток с эпилепсией риск мертворождения был выше, чем у женщин без этого заболевания (0,8% против 0,6%, скорректированное ОШ 1,27, 95% ДИ 1,17–1,38), но абсолютное увеличение риска составило всего 0,2%. Однако в проспективном обсервационном исследовании, проведенном в четырех академических медицинских центрах США, частота выкидышей у пациенток с эпилепсией была такой же, как и у женщин контрольной группы.
Механизм повышенного риска гибели плода у беременных с эпилепсией также изучен недостаточно. Неизвестно, способствует ли воздействие противосудорожных препаратов риску самопроизвольного выкидыша, но в целом этот вклад представляется минимальным. В крупном популяционном обсервационном исследовании, включавшем почти миллион беременностей, использование противосудорожных препаратов во время беременности приводило к несколько более увеличенному риску самопроизвольного аборта по сравнению с отсутствием использования этих препаратов (отношение рисков (ОР) 1,13, 95% ДИ 1,04–1,24); однако при ограничении женщин с диагнозом эпилепсия использования противосудорожных препаратов не было связано с увеличенным риском (ОР 0,98, 95% ДИ 0,87-1,09).
Преждевременные роды. Воздействие противосудорожных препаратов, возможно, связано с увеличенным риском преждевременных родов. Кроме того, подобный эффект также наблюдался у женщин, которым назначали эти препараты по психиатрическим показаниям, что, по крайней мере, позволяет предположить, что эффект может быть связан с приемом лекарств.
Другие исходы. Эпилепсия может быть связана с небольшим, но значимым увеличением риска ряда дополнительных перинатальных исходов. В одном крупном исследовании, проводимом в период с 2007 по 2011 год риск был умеренно выше среди женщин с эпилепсией по сравнению с женщинами без эпилепсии для следующих исходов:
- кесарево сечение: 41% против 33% (отношение шансов (ОШ) 1,4, 95% ДИ 1,38-1,42);
- гипертензия, связанная с беременностью (10,5% против 7,9%, ОШ 1,3, 95% ДИ 1,27-1,33);
- преэклампсия (6,7% против 4,2%, ОШ 1,59, 95% ДИ 1,54-1,63);
- дородовое кровотечение (2,1 против 1,5%, ОШ 1,38, 95% ДИ 1,31-1,45);
- послеродовое кровотечение, в том числе сильное послеродовое кровотечение (0,7% против 0,4%, ОШ 1,76, 95% ДИ 1,61-1,93);
- преждевременные роды (11% против 7%; ОШ 1,54, 95% ДИ 1,50-1,57);
- плохой рост плода (3,7% против 2,1%, ОШ 1,68, 95% ДИ 1,61-1,75).
Влияние судорог на плод
Помимо опасений по поводу воздействия противосудорожных препаратов на плод, существуют риски для плода от судорог у матери. В частности, генерализованные тонико-клонические судороги могут приводить к гипоксии и лактоацидозу, которые могут нанести вред плоду при плацентарном переносе. Хотя другие типы приступов, вероятно, менее опасны, они могут увеличить риск задержки роста плода, повреждения плода и преждевременных родов. Тем не менее, в нескольких исследованиях оценивалось прямое влияние материнских судорог на плод.
Гипоксия плода может возникнуть в результате гипоксии матери, сниженного плацентарного кровотока или постиктального апноэ, но информации о количестве или продолжительности судорог, которые могут угрожать плоду, нет. В одном отчете о мониторинге сердечного ритма плода во время генерализованного тонико-клонического приступа у матери продолжительностью 2,5 минуты было выявлено значительное замедление сердечного ритма плода, продолжающееся до 30 минут после приступа. В то время как бессудорожные приступы считаются менее опасными, в другом отчете о случаях зарегистрирована значительная брадикардия плода во время одноминутного фокального приступа с нарушением сознания (также называемого сложным парциальным приступом).
Дополнительные риски приступов у матери включают отслойку плаценты или потерю плода из-за травмы матери, полученной во время судорог.
Исследование 249 детей в Великобритании показало, что количество генерализованных тонико-клонических судорог во время беременности было отрицательным предвестником коэффициента вербального интеллекта (IQ) у детей; в частности, возникновение пяти и более судорожных приступов во время беременности ассоциировалось с задержкой развития.
В большом европейском регистре 1956 беременностей у 1882 женщин с эпилепсией эпилептический статус имел место у 1,8%, треть из которых были по судорожному типу. Только один случай с эпилептическим статусом был связан с мертворождением; остальные случаи не были явно связаны с осложнениями у плода или матери.
Влияние беременности на приступы
Несмотря на то, что в опубликованных сведениях имеются различия, в большинстве более ранних исследований отмечалось, что от 20 до 50 процентов женщин имеют ухудшение приступов во время беременности по сравнению с их исходным уровнем. В Международном реестре противоэпилептических препаратов и беременных 2006 г. также отмечалось о контроле приступов во время беременности, но в качестве сравнения использовался первый триместр, а не исходный уровень небеременных. Среди 1956 беременностей только 17 процентов сообщили об увеличении частоты приступов, а у 59 процентов не было приступов во время беременности. Эпилептический статус имел место примерно у 2 процентов, треть из которых были судорожного типа.
В систематическом обзоре, проведенном Целевой группой Международной лиги по борьбе с эпилепсией по проблемам женщин и беременности в 2019 году, пришли к выводу, что примерно две трети женщин с эпилепсией сохраняют исходный контроль над приступами во время беременности. Однако ни в одном из этих исследований частота приступов у беременных не сравнивалась со стандартом частоты приступов у небеременных женщин с эпилепсией, наблюдаемых в течение того же периода времени и таким же образом. Поэтому для определения изменения частоты приступов у беременных с эпилепсией доказательств было недостаточно.
Предотвращение обострения судорог во время беременности
Тщательное лечение противоэпилептическими препаратами в сочетании с мониторингом терапевтических препаратов во время беременности может предотвратить повышенный риск возникновения приступов во время беременности. Подтверждающие данные представлены в проспективном наблюдательном исследовании 2020 года, посвященном исходам у матерей и влиянию противоэпилептических препаратов на развитие нервной системы.
Исследовательская группа сравнила долю женщин с повышенной частотой приступов во время беременности с аналогичной контрольной группой женщин без беременности, наблюдавшейся в течение того же периода времени и по тому же протоколу. Основной анализ включал 299 беременных женщин и 93 контрольных, у которых в анамнезе были судороги, приводящие к нарушению сознания. Частота приступов во время беременности была выше, чем у отдельных женщин, у 23 процентов беременных женщин по сравнению с 25 процентами контрольной группы в течение соответствующих периодов времени (отношение шансов [ОШ] 0,93, 95% ДИ 0,54-1,60). Однако в этом обсервационном исследовании две группы отличались друг от друга в плане медикаментозного лечения. Доза противоэпилептических препаратов была изменена по крайней мере один раз у 74 процентов беременных женщин по сравнению только с 31 процентом у контрольной группы (ОШ 6,36, 95% ДИ 3,82-10,59).
Контроль приступов при катамениальной эпилепсии
У женщин с катамениальной эпилепсией может быть улучшен контроль приступов во время беременности, что, возможно, связано с отсутствием циклических колебаний гормонов и повышением уровня прогестерона и аллопрегнанолона. В проспективном исследовании 274 женщин с эпилепсией у женщин с катамениальной формой в анамнезе (n = 59) было больше шансов на отсутствие приступов или уменьшение их количества по сравнению с исходным уровнем, когда они не были беременны, с отношением шансов (ОШ) в диапазоне от 2,42 до 2,62 по сравнению с женщинами без катамениального анамнеза.
Депрессия и тревога
Пациенты с эпилепсией имеют повышенную распространенность коморбидной депрессии и тревоги по сравнению с людьми без эпилепсии, и это, по-видимому, соответствует как состоянию во время беременности, так и в послеродовом периоде.
В популяционном исследовании, включавшем 706 беременностей у женщин с эпилепсией и более 100 000 беременностей в контрольной группе без эпилепсии, перипартальная депрессия затронула 27 процентов женщин с эпилепсией по сравнению с 23 процентами женщин с другими хроническими заболеваниями и 19 процентами всего населения, не страдающего эпилепсией. Эти показатели были аналогичны тем, о которых отмечалось в последующем проспективном одноцентровом исследовании. Показатели тревожности были аналогично повышены у женщин с эпилепсией по сравнению со всеми остальными (22 против 15 процентов). Эти исследования предполагают, что факторы риска депрессии или тревоги у женщин с эпилепсией включают высокую частоту приступов, неблагоприятные социально-экономические факторы, предыдущую потерю ребенка, прием противосудорожных препаратов, в частности политерапию, незапланированную беременность и депрессию или тревогу перед беременностью.
Выявление депрессии во время беременности и послеродового периода важно, поскольку доступны как фармакологические, так и немедикаментозные методы лечения, а неконтролируемое заболевание может иметь последствия как для матери, так и для ребенка. В нескольких исследованиях, подчеркивая важность скрининга и соответствующего лечения, было высказано предположение, что женщины с эпилепсией недостаточно обращаются за лечением от депрессии по сравнению с женщинами без эпилепсии.
Влияние противосудорожных препаратов на плод и новорожденного
Одним из основных побочных эффектов противосудорожных препаратов на плод и новорожденного рассматривается повышенный риск серьезных врожденных пороков развития. Риски, связанные с их применением во время беременности, могут быть сведены к минимуму путем планирования лечения до зачатия и тщательного ведения во время беременности.
Основные врожденные пороки развития и их факторы риска
В соответствии с зарубежными данными, существует повышенный риск серьезных врожденных пороков развития у плодов, подвергшихся воздействию противосудорожных препаратов. Сообщаемый риск серьезных врожденных пороков развития при их использовании матерями составляет от 4 до 6 процентов, по сравнению с популяционной оценкой в 2-3 процента. Наличие эпилепсии у матери в анамнезе само по себе, по-видимому, не увеличивает риск серьезных врожденных пороков развития плода.
● Типы пороков развития – наиболее распространенные серьезные пороки развития, связанные с противосудорожными препаратами — нервная трубка, врожденные пороки сердца и мочевыводящих путей, аномалии скелета и расщелины полости рта.
● Разные противосудорожные препараты имеют разные риски – разные противосудорожные препараты несут существенно разные уровни риска серьезных пороков развития, причем риск некоторых из них очень близок к риску для населения в целом, а другие противосудорожные препараты (например, вальпроат, фенитоин, фенобарбитал и топирамат) в несколько раз повышают риск серьезных пороков развития. В отчете Международной лиги борьбы с эпилепсией (ILAE) за 2019 год сделан вывод, что вальпроат связан с самым высоким риском серьезных врожденных пороков развития, в то время как фенобарбитал и топирамат связаны с промежуточным риском, а ламотриджин и леветирацетам связаны с самым низким риском. В отчете ILAE также отмечается, что риск зависит от дозы вальпроата и, вероятно, зависит от дозы других противосудорожных препаратов, включая карбамазепин, фенобарбитал и ламотриджин. Согласованность результатов различных исследований беременности в разных регионах мира подтверждает вывод о том, что некоторые противосудорожные препараты связаны с более высоким риском серьезных пороков развития, чем другие.
● Политерапия – в целом, политерапия противосудорожными препаратами — фактор риска серьезных пороков развития плода, как было выявлено в ряде проспективных исследований, при этом частота серьезных пороков развития увеличивается до 6-8,6%. Однако риск, вероятно, в большей степени зависит от конкретных препаратов, используемых в качестве политерапии, а не только от их количества. Политерапия по схеме, включающей вальпроат или топирамат, представляет особенно высокий риск развития серьезных пороков развития. Некоторые комбинации политерапии не имеют существенно повышенного риска серьезных пороков развития и чаще используются для того, чтобы избежать применения вальпроатов во время беременности, особенно у женщин детородного возраста с синдромами эпилепсии, которые состоят из генерализованных приступов.
● Время и доза противосудорожных препаратов — в дополнение к конкретному противосудорожному препарату, используемому отдельно или в комбинации, вероятно, также будут важны сроки воздействия и доза используемого препарата. Исследования Международного регистра противоэпилептических препаратов и беременности (EURAP) проанализировали дозу во время зачатия и отметили о дозозависимом увеличении частоты основных пороков развития при монотерапии вальпроатом, фенобарбиталом, карбамазепином и ламотриджином.
● Наличие пороков развития в анамнезе. Предыдущая беременность, подвергшаяся воздействию противосудорожных препаратов, приведшая к серьезным порокам развития, связана с повышенным риском при последующих беременностях. Риск, по-видимому, особенно высок для вальпроата и топирамата, но также может быть повышен для других противосудорожных препаратов и при беременности, подверженной полипрагмазии.
● Другие факторы риска. Семейный анамнез врожденных аномалий, в том числе по отцовской линии, были определены как дополнительные факторы риска основных пороков развития плода, по крайней мере, в некоторых исследованиях. С более высоким риском серьезных пороков развития во время беременности связан низкий уровень фолиевой кислоты. Как и для женщин в целом, пациенткам с эпилепсией врачом может рекомендоваться прием фолиевой кислоты, как минимум за месяц до попытки зачатия и на протяжении всей беременности.
● Механизм. Механизм тератогенности, вызванной противосудорожными препаратами, не определен. Одна из возможностей заключается в том, что некоторые плоды имеют низкую или недостаточную активность эпоксидгидролазы, что приводит к повышению уровня тератогенных окислительных метаболитов при воздействии на них противосудорожных препаратов. Другой механизм включает окислительное повреждение ДНК из-за свободнорадикальных интермедиатов, продуцируемых простагландин H-синтазой, биоактивирующей противосудорожные препараты. Дефицит фолиевой кислоты также связан с тератогенным действием этих препаратов, некоторые из которых — антагонисты фолиевой кислоты.
Ограничение роста плода
При пренатальном воздействии противосудорожных препаратов, существует повышенный риск ограничения роста плода и рождения маленького для гестационного возраста ребенка. Препараты, ассоциированные с повышенным риском в различных исследованиях, включают топирамат, зонисамид, карбамазепин, вальпроат и фенобарбитал. Риск, по-видимому, наиболее выражен при применении топирамата. Также, с повышенным риском ограничения роста плода, связана политерапия противосудорожными препаратами.
Наследование эпилепсии
Распространенность эпилепсии составляет примерно от 0,5 до 1 процента населения в целом. Вероятность развития эпилепсии несколько выше у детей родителей, страдающих эпилепсией, и степень риска варьируется в зависимости от типа эпилептического синдрома.
Наилучшие оценки семейного риска получены в результате популяционного исследования, в котором приняли участие 660 человек с эпилепсией и почти 2500 родственников первой степени. Совокупная заболеваемость любой формой эпилепсии к возрасту 40 лет составила 4,5 процента среди лиц, имеющих родственников первой степени, страдающих эпилепсией, что было в три раза выше, чем заболеваемость у населения в целом. Риск был самым высоким для родственников лиц с генерализованной эпилепсией и самым низким для родственников лиц с фокальной эпилепсией.