Болезнь Фабри — это наследственное заболевание, связанное с аномалиями гена фермента альфа-галактозидазы А. В ходе болезни в кровеносных сосудах и многих органах откладываются гликосфинголипиды. Течение заболевания вариабельно, наиболее частый симптом — боль в дистальных отделах конечностей.
Что такое болезнь Фабри
Болезнь Фабри представляет собой Х — сцепленное лизосомальное заболевание, приводящее к избыточному отложению нейтральных гликосфинголипидов в эндотелии сосудов некоторых органов, а также в эпителиальных и гладкомышечных клетках. Прогрессирующее накопление гликосфинголипидов в эндотелии — причина сопутствующих клинических аномалий кожи, глаз, почек, сердца, головного мозга и периферической нервной системы.
У больных с полным отсутствием альфа — галактозидазы А в тканях и крови заболевание протекает тяжело и возникают серьезные осложнения со стороны головного мозга, почек и сердца. Если дефицит фермента не полный (он обнаруживается в крови), течение заболевания более легкое, а осложнения возникают в более старшем возрасте и не столь тяжелые.
Патофизиология
Дефицит или отсутствие активности альфа-галактозидазы А (α-GAL A) в результате генетической мутации в гене GLA (Xq 21.3-q22) приводит к лизосомальному накоплению гликосфинголипидов, преимущественно тригексозидов цереброзида. Диффузное аномальное накопление гликосфинголипидов происходит во всех тканях, вызывая отек и пролиферацию эндотелиальных клеток. Аномальная реактивность эндотелиальных клеток с изменениями кровотока в головном мозге и периферических сосудах была зарегистрирована при магнитно-резонансной томографии (МРТ), позитронно — эмиссионной томографии (ПЭТ), транскраниальной допплеровской визуализации и плетизмографии.
Считается, что нарушения внутрипросветного давления и ангиоархитектоники приводят к дилатации, ангиоэктазии и долихоэктазии. Вертебробазилярные артерии особенно восприимчивы к дилатационной артериопатии. Мелкие проникающие артерии часто сужаются и закупориваются. Церебральные инфаркты возникают в результате прямой окклюзии или растяжения сосудов, а также в результате растяжения ветвей долихоэктатических сосудов.
У пациентов с болезнью Фабри были обнаружены сниженные уровни тромбомодулина и повышенный уровень ингибитора активатора плазминогена, что позволяет предположить, что протромботическое состояние может быть одной из причин инсульта у этих пациентов.
Точная причина увеличения частоты инсультов не установлена. Данные, которые могут способствовать этому повышенному риску, включают аномальное расширение эндотелия, зависящее от оксида азота и не зависящее от оксида азота, и аномальную активность эндотелиальной синтазы оксида азота, приводящую к нарушению функционирования сосудов. Парадоксальная гиперперфузия наблюдается при поражениях, подобных инсульту, значение которых неизвестно.
Неишемические компрессионные осложнения долихоэктатической внутричерепной артерии включают гидроцефалию, атрофию зрительного нерва, невралгию тройничного нерва и параличи черепных нервов.
Заболеваемость и смертность при болезни Фабри
Поскольку болезнь Фабри поражает несколько систем органов, заболеваемость и смертность связаны с комбинированными эффектами почечной недостаточности, сердечной недостаточности и инсульта. Частота инсульта составляет 10-24%. Около 70% инфарктов головного мозга локализуются в вертебробазилярном круге кровообращения. Внутричерепное кровоизлияние встречается редко.
Могут возникнуть рецидивы цереброваскулярных событий, а нагрузка поражения (измеряемая рентгенологически) увеличивается с возрастом. Кардиальное проявление заболевания у некоторых пациентов — гипертрофия левого желудочка, дефекты проводимости, недостаточность клапанов и инфаркты миокарда.
Протеинурия и прогрессирующая почечная недостаточность — результат накопления гликосфинголипидов в почечных клубочках и канальцах. Гемипарез, головокружение, диплопия, дизартрия, гемианопсия, потеря чувствительности и другие типичные симптомы инсульта характеризуют поражение центральной нервной системы.
Половые и возрастные особенности
Болезнь Фабри обусловлена Х — сцепленной генетикой и проявляется преимущественно у мужчин. Однако у женщин — гетерозигот также проявляются клинические и лабораторные признаки болезни Фабри.
Различные исследования показывают, что средний возраст гемизиготных мужчин в начале симптоматического инсульта составляет 29 — 38 лет. Средний возраст женщин — гетерозигот в начале симптоматического инсульта составляет 40 — 43 года.
Причины заболевания
Болезнь Фабри — это наследственное заболевание, связанное с ферментом Альфа-галактозидазы А, расщепляющим гликосфинголипиды. Причины этого синдрома — различные мутации гена GLA, кодирующего именно этот фермент. Этот ген расположен на Х-хромосоме, следовательно, наследственность заболевания связана с полом.
Симптомы более выражены у мужчин, потому что, в отличие от женщин, у них есть одна Х-хромосома. Напротив, у женщин дефектный ген обычно встречается только на одной хромосоме, отсюда обычно легкое течение заболевания. В результате происходящих мутаций возникает дефицит или отсутствие фермента и чрезмерное накопление гликосфинголипидов в клетках и жидкостях организма, среди которых в основном глоботриаозилцерамид (GL-3). В зависимости от типа мутации гена существуют различные варианты заболевания.
Симптомы болезни Фабри
Различают классическую и неклассическую формы заболевания. Классическая форма – это когда активность фермента альфа-галактозидазы А сильно снижена или отсутствует. Классические симптомы появляются в молодом возрасте. Самые ранние проявления болезни Фабри:
- приступообразные неприятные ощущения жгучей боли в руках и ногах;
- быстрая утомляемость, слабость, непереносимость физических нагрузок;
- ороговевающие ангиомы кожи;
- нарушения потоотделения (снижение и отсутствие потоотделения);
- пароксизмальные лихорадки, нарушение восприятия температуры;
- желудочно-кишечные расстройства (боль в животе, диарея, метеоризм);
- нарушение слуха;
- катаракта, помутнение роговицы.
Подростковые болевые приступы в дистальных отделах верхних и нижних конечностей могут быть спровоцированы физической нагрузкой, перепадами температуры, болезнью и другими ситуациями. В случае болезни Фабри боль называют нейропатической, то есть болью, возникающей в результате поражения нервной системы. Эти повреждения в течении болезни также приводят к нарушению переносимости высоких температур, аномальному выделению пота, болям в животе, головокружению, шуму в ушах, нарушению слуха.
Наиболее частые кожные изменения – ороговевающие ангиомы располагаются преимущественно в нижней части живота, бедрах и ягодицах. Они точечны и имеют голубоватый или темно-красный цвет. У молодых людей поражение почек проявляется альбуминурией. Имеются также увеличенные лимфатические узлы и припухлость.
Вследствие прогрессирования заболевания после 30 лет появляются признаки поражения сердечно — сосудистой системы.
Клинически это может проявляться аритмиями, пороками клапанов сердца, гипертрофией левого и правого желудочка, фиброзом миокарда, брадикардией. В позднем взрослом возрасте также прогрессирует хроническая болезнь почек, что может привести к почечной недостаточности. Кроме того, может возникать транзиторная ишемия головного мозга и инсульт.
Наряду с большой продолжительностью заболевания и отложением большого количества гликосфинголипидов отмечаются утолщенные черты лица, прогнатизм (чрезмерное выпячивание челюсти), скошенный лоб, кустистые брови.
Физикальное обследование при болезни Фабри
Диффузное поражение различных систем органов при болезни Фабри приводит к ряду аномалий, обнаруживаемых при физикальном обследовании.
Прямо под кожей могут быть обнаружены обильные точечные скопления эктазированных кровеносных сосудов от темно-красного до сине-черного цвета. Скопления (универсальная ангиокератома) можно обнаружить в разных частях тела, или по всему телу.
При пальпации грудной клетки и аускультации могут быть обнаружены кардиомегалия и нарушения ритма.
Акропарестезии — отражение периферической невропатии с жалобами на боли в руках и ногах, обычно проявляющимися в детском и подростковом возрасте. Эта боль может быть эпизодической и хронической. Острые эпизоды могут быть вызваны воздействием экстремальных температур, стресса, эмоций или усталости. Ладони и подошвы стоп выглядят пораженными без изменения цвета, глубокие сухожильные рефлексы сохранены.
Желудочно-кишечные проявления могут включать диарею и боль в животе. Могут присутствовать измененное потоотделение (ангидроз, гипогидроз и редко гипергидроз), а также гипоакузия, нейросенсорная тугоухость и пароксизмальное головокружение из-за повреждения лабиринта вестибулярного аппарата.
Помутнение роговицы, наблюдается при осмотре с помощью щелевой лампы, изменяемое от диффузного помутнения до помутнения в виде завитков. Также встречаются лентикулярные катаракты, аневризматическое расширение и извитость сосудов конъюнктивы и сетчатки.
Дифференциальный диагноз при болезни Фабри
Болезнь Фабри занимает лидирующее место в списке дифференциальных диагнозов, когда у молодого человека появляются признаки и симптомы инсульта наряду с другими характерными поражениями.
Состояния, имитирующие симптомы болезни Фабри, включают следующее:
- острый инсульт;
- тромбоз базилярной артерии;
- кардиоэмболический инсульт;
- синдромы кавернозного синуса;
- синдромы диссекции;
- лакунарные синдромы;
- инсульт задней мозговой артерии;
- транзиторная глобальная амнезия;
- рассеянный склероз.
Лабораторные исследования при болезни Фабри
При микроскопическом исследовании мочи в отложениях могут быть обнаружены тутовые тельца, представляющие собой дистальные эпителиальные клетки с накопленным глоботриаозилцерамидом, имеющие характерный завитковый вид.
Могут наблюдаться нарушения электролитного баланса, отражающие почечную недостаточность и протеинурия.
При подозрении на острый инсульт на основании клинических данных врач назначает стандартные лабораторные исследования, такие как определение общего анализа крови, электролитов, протромбинового времени и активированного частичного тромбопластинового времени.
Уровень глоботриаозилцерамида (Gb3 или GL-3), гликосфинголипида, может быть повышен.
У мужчин ферментативный анализ, выполненный с использованием плазмы или лейкоцитов, может показать дефицит альфа-галактозидазы А. Необходимо подтверждение молекулярно-генетическим тестированием гемизиготного патогенного варианта GLA.
У женщин уровни Gb3 и альфа — галактозидазы А могут быть нормальными. Таким образом, для подтверждения болезни Фабри необходима генетическая и/или молекулярная диагностика, если заболевание подозревается на основании клинических признаков протеинурии и акропарестезий, неизменно присутствовавших у мужчин и женщин с мутацией Фабри и криптогенным инсультом. Как правило, мужчины с мутацией Фабри при инсульте имеют больше клинических признаков.
У женщин активность альфа — галактозидазы в пределах нормы не исключает статуса носителя мутации гена GLA и не гарантирует, что симптомы болезни Фабри не будут проявляться в течение всей жизни. Из — за индивидуально изменчивой картины, инактивации Х — хромосомы в различных тканях нормальная активность фермента в лейкоцитах или фибробластах кожи не исключает дефицита Альфа- галактозидазы в других клетках, например, в почках или сердечной мышце.
Рентгенограмма грудной клетки и эхокардиография
Кардиомегалия может быть заметна на рентгенограмме грудной клетки.
Для выявления возможного источника эмболов может быть показана эхокардиография. Эхокардиограмма может выявить клапанные аномалии, гипертрофию желудочков и нарушения кровотока.
МРТ и КТ сканирование
Для визуализации места и степени инфаркта врач назначает магнитно — резонансную томографию головного мозга или проведение компьютерной томографии.
МР — ангиография, КТ — ангиография или церебральная ангиография выполняется для выявления расширенной артериопатии, стеноза или окклюзии крупных сосудов.
У пациентов с острым ишемическим инсультом диффузионно — взвешенная магнитно — резонансная томография может быть использована для выявления ранних поражений, а перфузионно — взвешенная МРТ может быть выполнена для выявления дефектов перфузии.
Неврологическое обследование
Детальное неврологическое обследование может выявить периферическую невропатию или нистагм, межъядерную офтальмоплегию, дизартрию, афазию, гемипарез и потерю чувствительности, вызванную инсультом.
Биопсия кожи и гистологические данные
О болезни Фабри свидетельствует биопсия кожи с клетками, показывающими повышенное содержание липидов.
Нагруженные липидами клетки были обнаруживаются в эндотелиальных клетках, эпителиальных клетках, мышечных волокнах и ганглиозных клетках.
Дополнительные тесты
Электрокардиография может показать нарушения проводимости и свидетельства перенесенных ранее инфарктов миокарда.
Исследования нервной проводимости могут показать снижение скорости проводимости и длительные задержки в дистальном отделе.
Пренатальный диагноз может быть поставлен с помощью образцов ворсинок хориона (биопсия хориона) и амниотических клеток (амниоцентез).
- Пренатальное инвазивное тестирование — амниоцентез
Амниоцентез проводится после 14 недель беременности – обычно между 16 и 19 неделями. Процедура проходит под местной анестезией. Из околоплодных вод берутся клетки плода, происходящие из шелушащейся кожи, мочеполовой и пищеварительной систем.
Их культивируют в лаборатории на специальной искусственной среде, а после размножения клеток — проводят исследование набора хромосом ребенка, то есть определяют его так называемый кариотип. Сбор околоплодных вод занимает всего несколько минут.
- Пренатальные инвазивное исследование — биопсия хориона
Биопсия хориона проводится между 11 и 14 неделями беременности. Процедура состоит из взятия фрагмента хориона (то есть внешней оболочки плода) под контролем УЗИ – это делается либо через брюшные оболочки, либо через влагалище (в этом случае специальный катетер вводится через шейку матки непосредственно в матку).
Внутриутробные инвазивные исследования проводятся для того, чтобы с почти стопроцентной эффективностью (так как точность этих исследований определяется на уровне 99,9%) подтвердить или исключить генетические заболевания плода.
Генетическое консультирование
Болезнь Фабри показывает Х-сцепленное наследование. Состояние носителя у каждой из дочерей может проявляться по-разному — от симптомов, столь же выраженных, как у отца, до отсутствия каких-либо клинических симптомов на протяжении всей жизни.
Женщина — носитель, будь то симптоматическая или бессимптомная болезнь Фабри, имеет 50%-ный риск передачи патогенного варианта гена GLA своим детям. У сына, унаследовавшего эту мутацию, разовьется болезнь Фабри, и, вероятно, у него будут более серьезные симптомы, чем у матери. У дочерей, которые будут носительницами патогенного варианта, клиническая картина может быть разнообразной – сходной с таковой у матери или более или менее тяжелой (также бессимптомной) – в зависимости от характера инактивации Х-хромосомы.
В любом случае установления диагноза болезни Фабри целесообразна консультация родственников больного в генетической клинике для рассмотрения вопроса о каскадном тестировании на носительство. Подтверждение статуса носительства у других членов семьи может иметь большое значение, так как дает возможность раннего начала профилактических или лечебных мероприятий — до развития серьезных клинических нарушений.
Методы лечения болезни Фабри
Лечение болезни Фабри назначается врачом, в соответствии с проведенной диагностикой. В настоящее время болезнь Фабри лечат регулярно вводя фермент, отсутствие которого вызывает заболевание. Доступны два лекарственных вещества:
- агалсидаза альфа (препарат Реплагал) — показан для длительной ферментозаместительной терапии пациентов с подтвержденным диагнозом болезни Фабри (дефицит альфа — галактозидазы А);
- агалсидаза бета (препарат Фабразим) — это искусственная форма природного фермента альфа — галактозидазы А. Это белки, идентичные человеческому ферменту альфа — галактозидаза, полученному с помощью генной инженерии в клеточных культурах.
Оба препарата вводятся внутривенно каждые две недели. Систематическое введение фермента замедляет прогрессирование заболевания, а иногда даже улучшает его, особенно в отношении поражения почек и сердца, улучшения мозгового кровообращения и уменьшения болевого синдрома. Когда болезнь очень запущена, эффект от лечения может быть небольшим.
Для лечения приступов болезни Фабри врач может назначить карбамазепин — лекарство, действующее на нервную систему, предотвращающее и уменьшающее болевые симптомы.
Для предотвращения инсультов в качестве лечения могут назначаться антиагреганты, такие как аспирин, клопидогрел или тиклопидин.
Из — за поражения сердца может потребоваться лечение сердечной недостаточности и аритмии. При тяжелом поражении сердца может потребоваться операция на сердце (например, замена сердечного клапана) или имплантация кардиостимулятора.
Прогрессирующее заболевание почек приводит к тяжелой почечной недостаточности и необходимости диализа или трансплантации почки. Однако трансплантация может не изменить ход прогрессирования заболевания в других системах органов.
Кожные поражения врач — дерматолог может посоветовать удалить (например, с помощью лазера), если они вызывают дискомфорт или по косметическим причинам.
Заместительная ферментная терапия стабилизирует и может замедлить прогрессирование болезни Фабри, при этом она приносит больше пользы, если ее начать в раннем возрасте.
Профилактика заболевания
Из-за развития сердечных заболеваний и риска инсультов в молодом возрасте особенно важен здоровый образ жизни, т. е. отказ от курения, злоупотребления алкоголем, отказ от соленой пищи, поддержание здорового веса и регулярные физические упражнения.
В качестве профилактики рекомендуется ограничение или устранение известных факторов риска почечной недостаточности, сердечно-сосудистых осложнений и инсульта, ускоряющих прогрессирование или усиливающих тяжесть нарушений, возникающих в результате первичных патологических процессов при болезни Фабри.
Необходимо контролировать артериальное давление и массу тела. Профилактика ишемии миокарда и головного мозга может потребовать применения антигипертензивных препаратов, гиполипидемических препаратов, ацетилсалициловой кислоты или других антиагрегантов.
Можно ли полностью вылечить болезнь Фабри
Болезнь Фабри неизлечима, потому что она вызвана генетическим дефектом. Регулярный прием фермента лишь замедляет прогрессирование заболевания и уменьшает некоторые его симптомы.