Гормональная контрацепция — двухкомпонентные таблетки: состав, риски

Контрацепция — обратимая профилактика беременности. Помимо устаревших химических, механических и естественных методов, основанных на знаниях о фертильном периоде менструального цикла, гормональная контрацепция применяется уже 60 лет. Она предполагает введение прогестагенов и эстрогенов для блокирования овуляции, что обеспечивает несравненно высокую эффективность.

Содержание

Способы оценки эффективности контрацепции

Контрацептивная эффективность определяется как количество незапланированных беременностей, которые происходят несмотря на использование определенного метода в определенной единице времени.

Чаще всего в европейской практике используется Индекс Перла, определяющий количество беременностей на 100 женщин, использующих метод контрацепции в течение года — количество неудач на 1300 циклов воздействия.

Важно учитывать, что на индекс Перла влияет теоретическая эффективность того или иного метода контрацепции и множество других факторов:

ошибки и трудности, связанные с применением метода;
возраст женщины;
частота половых контактов;
период использования метода — наибольшая ненадежность наблюдается в первый год.

Также важен при оценке эффективности методов контрацепции показатель последующей деятельности, определяющий, число женщин, использующих выбранный метод контрацепции через год. Показатель говорит об удобстве и простоте использования выбранного варианта и неактуальности побочных эффектов.

Эстроген-прогестагенная контрацепция — двухкомпонентные таблетки

Контрацептивный эффект двухкомпонентной контрацепции — результат блокирования овуляции путем угнетения секреции гонадолиберина и гонадотропинов в результате периодического введения прогестогена с антигонадотропным действием и эстрогенов.

Прогестогенный компонент:

блокирует высвобождение лютеинизирующего гормона (ЛГ), не позволяя дойти до пика его секреции, что препятствует овуляции;
нарушает трансформацию эндометрия, необходимую для беременности, приводя к атрофии желез;
уплотняет цервикальную слизь, препятствуя проникновению сперматозоидов;
замедляет перистальтику маточных труб.

Важная задача эстрогенного компонента, помимо блокирования секреции фоллитропина (ФСГ – фолликулостимулирующего гормона) и торможения роста фолликулов в яичниках, — обеспечение стабильности состояния эндометрия также за счет увеличения количества рецепторов прогестерона (РП), и тем самым обеспечения действия прогестогенов.

Комбинированные противозачаточные таблетки

В двухкомпонентных таблетках используются эстрогены: этинилэстрадиол, эстрадиол, эстрадиола валерат.

Этинилэстрадиол

Это мощный синтетический эстроген, активный при пероральном приеме. Изначально в двухкомпонентной контрацептивной таблетке использовался 3-метил-эфир-17α-этинилэстрадиол – местранол, который не связывается с рецептором эстрогена и должен быть сначала преобразован в этинилэстрадиол. От местранола быстро отказались, и на протяжении десятилетий, до 2009 года, единственным эстрогеном, используемым в двухкомпонентных противозачаточных таблетках, был этинилэстрадиол.

Этинилэстрадиол всасывается из желудка и начального отдела тонкой кишки на 90%. У одних женщин всасывание происходит быстрее — в течение первого часа после приема, у других этот процесс занимает несколько часов. Индивидуальная фармакокинетическая вариабельность связана с эффектом первого прохождения через печень. Наибольшая концентрация этого вещества в крови достигает через 1-6 ч. Различия усугубляются возрастом, типом диеты, уровнем физической активности и температурой.

Важнейший путь метаболизма этинилэстрадиола — гидроксилирование в позиции 2, которое катализируется ферментами печеночного цитохрома Р450 3А4, также подверженными индивидуально изменчивой активности. Как этинилэстрадиол, так и его метаболиты быстро конъюгируются либо в глюкурониды и выводятся почками, либо в 3- и 17-сульфаты, остающиеся в циркуляции. Из последних, внутрипеченочных в результате частичного разъединения, извлекается несвязанный этинилэстрадиол. Высокая индивидуальная вариабельность этих реакций обуславливает колебания биодоступности этинилэстрадиола от 25 до 65% дозы, а период полувыведения составляет 6-27 ч.

С момента введения гормональной контрацепции ученые работают над улучшением ее переносимости и уменьшением побочных эффектов. Наиболее важный аспект — снижение дозы этинилэстрадиола. Благодаря ее снижению до 20-35 мкг, был значительно снижен риск тромбоэмболических осложнений. Дальнейшее снижение дозы было связано с увеличением частоты нерегулярных кровотечений и кровянистых выделений, т.е. потерей контроля цикла.

Эстрадиол

Это самый сильный природный эстроген. Попытки внедрить его синтетический аналог в контрацепцию продолжаются уже много лет, так как по сравнению с этинилэстрадиолом эстрадиол благотворнее влияет на липиды, факторы свертывания и синтез других белков печени: глобулина, связывающего половые гормоны, ангиотензиногена. Однако несмотря на многочисленные попытки, не удалось комбинировать эстрадиол с прогестином для достижения высокой контрацептивной эффективности и удовлетворительного контроля цикла.

Эстрадиол интенсивно метаболизируется в стенке кишечника и в печени, в результате чего достигает кровообращения преимущественно в виде эстрона, его сульфата и глюкуронидов. Биодоступность перорального эстрадиола не достигает 10%. В присутствии большинства прогестагенов эстрадиол окисляется в клетках эндометрия, поэтому высокая доза дает тяжелые побочные эффекты, низкая приводит к отсутствию контроля цикла.

Эстрадиола валерат

Представляет собой этерифицированную форму эстрадиола с фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами природного эстрадиола. После приема внутрь он расщепляется в слизистой оболочке тонкой кишки и в печени до эстрадиола и валериановой кислоты. Доза 1 мг эстрадиола валерата соответствует 0,76 мг эстрадиола. Первая многофазная противозачаточная таблетка с эстрадиола валератом была разрешена к применению в 2009 г.

Прогестагены, применяемые в двухкомпонентных таблетках

Метаболизм прогестагенов характеризуется высокой индивидуальной вариабельностью. Большинство прогестагенов, используемых в контрацепции, — производные 19-нортестостерона. В эту группу входят:

сложные эфиры, т.е. норэтистерон и его производные (этинодиол диацетат, лайнестренол);
13-этилогонаты (левоноргестрел, дезогестрел, гестоден и норгестимат).

Неэтилированные прогестагены — диеногест и дроспиренон.

Норэтистерон. Норэтиндрон представляет собой 17α-этинирил-19-нортестостерон. Его открытие в 1951 г. дало начало современной контрацепции. Вещество характеризуется коротким периодом полувыведения — около 7,5 ч и биодоступностью 47-73%, что указывает на эффект первого прохождения печени. Норэтистерон может оказывать андрогенное действие, но в дозах, применяемых в двухкомпонентных противозачаточных таблетках и в сочетании с их эстрогенным компонентом, такого эффекта не наблюдается. У женщин в пременопаузе 2% норэтистерона превращается в этинилэстрадиол.
Левоноргестрел. Вещество характеризуется высокой биодоступностью (89-99%) и вдвое более длительным временем полувыведения, чем норэтистерон (10-13 ч), что позволило разработать двухкомпонентную противозачаточную таблетку с очень низкой дозой прогестагена (125-150 мкг левоноргестрела). Комбинированный прием левоноргестрела с эстрогенами вызывает повышение его концентрации в крови. Левоноргестрел обладает сильным антиэстрогенным действием, выражающимся подавлением эстроген-индуцированного повышения концентрации глобулинсвязывающих половых гормонов. Метаболитов с эстрогенной активностью не наблюдается.
Норгестимат. Это пролекарство, его активные метаболиты — слабый норелгестромин и левоноргестрел. Вещество не препятствует повышению концентрации глобулина, связывающего половые гормоны, вызванного эстрогенным компонентом; 200-250 мкг норгестимата в сутки блокирует овуляцию.
Дезогестрел. Действует через активный метаболит этоногестрел (3-кетодезогестрел). Его биодоступность достигает 62-76%, а средний период полувыведения составляет почти 24 часа. Доза, блокирующая овуляцию, — 60 мкг/24 ч. Это сильный прогестаген (ингибирование гонадотропинов, блокирование овуляции, влияние на цервикальную слизь), с очень слабыми андрогенными свойствами. Он связан с глобулином, связывающим половые гормоны (ГсПГ).
Гестоден. Обладает высокой биодоступностью (96%). Средний период полувыведения — 12-14 ч. Несмотря на самую низкую дозу (75 мкг) среди двухкомпонентных противозачаточных таблеток, она достигает высокой концентрации в крови. Уже 40 мкг/24 ч блокирует овуляцию. Обладает высоким сродством к ГСПГ.
Диеногест. Представляет собой тип гибрида — производное 19-нортестостерона, но с группой α-цианометила вместо этила в положении C17. Высокая биодоступность >95% после перорального приема, с периодом полувыведения около 11 ч. Доза, блокирующая овуляцию, — 1 мг/24 ч. Диеногест не связан с ГСПГ. Обладает сильными антиандрогенными свойствами, оцениваемыми в 40% действия сильнейшего в этом отношении прогестагена – ципротерона ацетата. Он обладает сильнейшим прогестагенным действием в эндометрии, что позволяет максимально контролировать цикл и использовать в лечении эндометриоза. В других тканях он образует лишь слабые связи с рецепторами прогестерона, поэтому не ослабляет благотворного воздействия эстрадиола.
Дроспиренон. Производное спиронолактона, единственного прогестагена с антиминералокортикостероидными свойствами. Биодоступность достигает 76%, а период полувыведения составляет 31,5-32,5 ч (при схеме 24+4). Также вещество обладает антиандрогенной активностью (30% силы ципротерона ацетата), поэтому в сочетании с этинилэстрадиолом применяется при лечении умеренного акне. Блокирование минералокортикостеростероидных рецепторов предотвращает задержку Na и H2О и вызывает незначительное снижение массы тела. Благодаря тому, что дроспиренон не вызывает отеков (в отличие от двухкомпонентных противозачаточных таблеток, содержащих другие прогестагены), препарат также применяется для лечения дисфорических предменструальных расстройств.
Ципротерона ацетат. Производное 17-гидроксипрогестерона. Обладает прогестагенными, антиандрогенными и слабыми глюкокортикостероидными свойствами. Период полувыведения продлевается в результате отложений в жировой ткани, поэтому его вводят циклически в сочетании с эстрогеном (этинилэстрадиол 35 мкг) или добавляют в первые 10 дней цикла к другим двухкомпонентным противозачаточным препаратам. Ципротерона ацетат провоцирует метаболические изменения, увеличение веса, отеки, головные боли и снижение либидо. Высокие дозы гепатотоксичны. Лекарство применяется для лечения гирсутизма и прыщей, с которыми не справились другие гормональные препараты.
Номегестрола ацетат. Производное 19-норпрогестерона, характеризующегося отсутствием метильной группы в позиции 19. Обладает сильным антигонадотропным и прогестагенным действием. Доза 1,25 мг/24 ч блокирует овуляцию. В сочетании с эстрадиолом является компонентом новых двухкомпонентных ПЗТ.
Хлормадинона ацетат. Производное прогестерона с высоким сродством к рецепторам прогестерона. Обладает выраженным антиэстрогенным и незначительным антиандрогенным действием — до 20% силы ципротерона.

Эффективность эстрогенов с прогестагенов при ожирении

Ожирение изменяет фармакокинетику эстрогенов и прогестагенов и увеличивает время достижения полной контрацептивной эффективности от 7 до 10 дней. Сокращение перерыва на контрацепцию с 7 до 4 дней обеспечивает подавление яичников, что особенно полезно при ожирении.

Эффективность двухкомпонентных противозачаточных таблеток

При ежедневном применении низкодозной двухкомпонентной контрацептивной таблетки индекс Перла находится в пределах 1,6-2,6.

Таблица 1. Влияние двухкомпонентных противозачаточных препаратов на параметры организма

Параметр	Результаты исследований
Кровяное давление	Двухкомпонентная контрацепция вызывает слабое и обратимое повышение систолического и диастолического артериального давления на 1 мм рт.ст. Вероятность развития гипертонии 4 случая на 1000 женщин в год. К снижению артериального давления на 1-4 мм рт.ст. приводят таблетки содержащие дроспиренон, при дозе, соответствующей 25 мг спиронолактона.
Вес	Большинство исследований двухкомпонентных таблеток не показало их влияния на массу тела. Обнаруженное увеличение массы тела примерно на 1 кг после года использования, по всем признакам было связано с задержкой воды. У женщин с избыточным весом и ожирением (ИМТ 29,2-37,8 кг/м2) при СПКЯ применение двухкомпонентных таблеток в течение 6 циклов не оказывало влияния на массу тела и окружность талии.
Метаболизм глюкозы	Исследования, включающие пероральный тест на глюкозу, не показали влияния низких доз двухкомпонентной контрацепции на метаболизм глюкозы у здоровых женщин. У женщин с гестационным диабетом в анамнезе также не было повышенного риска рецидива непереносимости глюкозы. У женщин с СПКЯ двухкомпонентные противозачаточные таблетки с наименьшей дозой 20 мкг этинилэстрадиола после 3-12 циклов применения не влияли на чувствительность к инсулину, гликемию натощак.
Липидный обмен	Низкие дозы двухкомпонентных ПвТ незначительно повышают уровень триглицеридов в равной степени у здоровых женщин и у пациенток с синдромом поликистозных яичников и гестационным диабетом в анамнезе. Изменения в липидном профиле у женщин, принимающих таблетки левоноргестрела, менее значительны, чем у женщин, использующих вагинальные кольца, высвобождающие гормоны. Концентрация холестерина ЛПВП варьируется в зависимости от прогестагенного компонента; увеличивается на 20% при применении дроспиренона или дезогестрела, и незначительно уменьшается, при приеме левоноргестрела.

Влияние на риск сердечно-сосудистых заболеваний

Здесь следует рассмотреть несколько опасных патологий: венозную тромбоэмболию, инфаркт миокарда, геморрагический и ишемический инсульты.

Венозная тромбоэмболия

Это редкий, но наиболее серьезный побочный эффект, который может возникнуть при использовании эстроген-прогестагенной контрацепции.

Факторы риска ВТЭ включают в себя:

пожилой возраст;
хирургические процедуры;
травмы и иммобилизацию;
беременность и послеродовой период;
врожденную и приобретенную тромбофилию;
ожирение;
рак;
курение;
применение эстроген-прогестагенной контрацепции и пероральной ЗГТ.

Редкие, но опасные для жизни последствия ВТЭ: эмболия, удар.

Во время применения комбинированных противозачаточных таблеток риск развития ВТЭ увеличивается примерно в два раза, до 9-10:10000. Наибольшая угроза фиксируется в первые 4-6 месяцев применения, после чего риски снижаются. После перерыва в применении контрацепции риск снова возрастает в первые месяцы. Для сравнения следует добавить, что риск ВТЭ при беременности оценивается в 29:10000, а при родах в 300-400:10000.

Результаты голландского мега-исследования, опубликованные в 2009 году, подтверждают повышенный риск ВТЭ при использовании двухкомпонентных противозачаточных таблеток. По мнению ученых, степень риска зависит от дозы этинилэстрадиола и типа прогестагена.

Один из генетических факторов риска ВТЭ — мутация фактора V Лейдена, который даже у гетерозиготы многократно увеличивает риск ВТЭ при использовании двухкомпонентных противозачаточных таблеток. Эта и другие формы врожденной тромбофилии (мутация гена протромбина, дефицит белка S, дефицит белка С) — абсолютное противопоказание к применению эстроген-прогестагенной контрацепции.

Инфаркт миокарда

Бывает у молодых женщин крайне редко. Низкие дозы двухкомпонентных противозачаточных таблеток с прогестагеном второго или третьего поколения и прогестином третьего поколения не увеличивают риск инфаркта миокарда по сравнению с неиспользованием гормональной контрацепции.

Ишемический инсульт

Очень редко встречается у здоровых женщин репродуктивного возраста, но риск увеличивается с возрастом, с 6/млн в возрастной группе 20-24 лет до 10/млн в группе 25-34 и 16/млн в возрастной группе 40-44 лет. У женщин, применяющих низкие дозы двухкомпонентных противозачаточных таблеток, риск развития ишемического инсульта более чем в два раза выше. Увеличение риска связано с гипертонией, курением и наличием мигрени, особенно с неврологическими симптомами. Поэтому мигрени с аурой в любом возрасте и курение и мигрени после 35 лет, даже без неврологической симптоматики, — противопоказание к применению эстроген-прогестагенной контрацепции.

Геморрагический инсульт

Частота геморрагических инсультов у здоровых женщин невелика, но увеличивается с возрастом, с 13/млн в возрастной группе 20-24 лет до 24/млн в следующем десятилетии жизни и 46/млн в диапазоне 40-44 лет. Двухкомпонентные противозачаточные таблетки не увеличивают риски геморрагического инсульта до 35 лет. У пожилых женщин риск возрастает и сильно зависит от наличия гипертонии и курения.

Эстроген-прогестагенная контрацепция и риск развития рака

В Королевском колледже врачей общей практики (Соединенное Королевство) в период с 1968 по 1996 год проводилось глобальное исследование результатов обследования 23000 женщин, которые использовали или никогда не использовали оральные контрацептивы. Раковые опухоли регистрировались до 2004 г.

В группе женщин, использовавших оральные контрацептивы, были более низкие показатели рака эндометрия, яичников, колоректального рака, опухолей с неизвестным первичным расположением, комбинированных злокачественных новообразований матки и всех злокачественных новообразований. Статистически значимым было повышение риска развития рака шейки матки и опухолей гипофиза и снижение риска развития рака эндометрия и рака яичников, сохраняющихся в течение многих лет после прекращения контрацепции.

Рак молочной железы. Анализ результатов исследований показывает незначительное увеличение относительного риска развития рака молочной железы у женщин, применявших двухкомпонентные противозачаточные таблетки в возрасте до 35 лет и в течение 1-4 лет после прекращения их приема. В возрасте 50 лет риски у принимавших и непринимавших такие таблетки уравнивается. Случаев рака молочной железы, диагностированных у женщин, использующих комбинированные противозачаточные таблетки, были значительно меньше, чем у женщин, которые никогда их не использовали.
Рак эндометрия. Двухкомпонентные ПЗТ, применяемые более 1 года, снижают риск развития 3-х основных подтипов рака эндометрия. Эффект сохраняется более 20 лет после окончания контрацепции.
Рак яичников. Результаты исследований однозначно подтверждают, что уже после 3-х лет применения двухкомпонентных противозачаточных таблеток риск развития четырех основных подтипов рака яичников снижается на 40%, а через 10 лет — на 80%. Положительный эффект также виден через 20 лет после прекращения контрацепции.
Рак шейки матки. Исследования показывают, что относительный риск инвазивного рака шейки матки повышается у женщин с ВПЧ-инфекцией, использующих двухкомпонентные ПЗТ в течение более 5 лет. Риск снижается после прекращения применения и возвращается к начальным (до использования) значениям через 10 лет. Применение двухкомпонентных противозачаточных таблеток при ВПЧ является кофактором, как и курение, и повышает риск прогрессирования ВПЧ-инфекции в рак шейки матки.
Колоректальный рак. Относительный риск развития колоректального рака у женщин, использующих комбинированные противозачаточные таблетки несколько ниже, особенно в течение 10 лет после окончания использования контрацептивов.
Гепатоцеллюлярная карцинома. Встречается крайне редко, и рост рака печени у женщин детородного возраста с момента введения гормональной контрацепции не зафиксирован, поэтому предполагается, что комбинированные ПЗТ не влияют на риски развития этого рака.

Преимущества приема двухкомпонентных противозачаточных таблеток, не связанные с контрацепцией

Двухкомпонентные ПзТ обеспечивают высокоэффективную контрацепцию и оказывают множество дополнительных эффектов, полезных при лечении дисменореи, эндометриоза, обильных менструаций. Наиболее важные эффекты:

Снижение риска внематочной беременности. Блокирование овуляции также предотвращает внематочную беременность.
Регулярное и предсказуемое кровотечение отмены. Кровотечение возникает во время перерывов в применении гормонов, что позволяет отменять и смещать период кровотечения по необходимости.
Значительное снижение болей. Благодаря подавлению экспрессии циклооксигеназы ЦОГ2 в эндометрии и снижению концентрации простагландинов.
Снижение активности кровотечений. Кровопотеря снижается до 50% за счет регулярности и обильности выделений. При лечении чрезмерно обильных или длительных менструальных кровотечений без органических причины применяются таблетки, содержащие эстрадиола валерат и диеногест. Они снижают частоту вторичной анемии и повышают уровень гемоглобина и ферритина
Уменьшение проявлений гирсутизма. Антиандрогенное действие заключается в подавлении ЛГ (а значит и секреции андрогенов яичниками), и конкурентном связывании прогестагенов с антиандрогенными свойствами с рецептором андрогена без его активации. Эстрогенное действие стимулируует синтез ГсПГ (увеличивает в 2-3 раза после 10 дней приема), связывающего тестостерон и уменьшающего его свободную фракциюв крови. Этот эффект снижают левоноргестрел и производные и увеличивают дезогестрел, гестоден, норгестимат
Уменьшение угревой сыпи. Антиандрогенная активность снижает себорею и образование новых папулярно-гнойничковых поражений.
Снижение боли при эндометриозе. Важно знать, что схема непрерывного использования препаратов более эффективна, чем циклическая. Постоянный прием двухкомпонентных противозачаточных таблеток так же эффективен, как и прием лейпрорелина.
Снижение рисков воспаления в малом тазу. Эффект достигается за счет увеличения плотности цервикальной слизи, затрудняющей проникновение возбудителей через шейку в матку, повышения местного иммунитета и чувствительности клеток слизистой оболочки к инфекции.
Снижение выраженности симптомов ПМС. За счет сродства дроспиренона к рецептору альдостерона.
Снижение выраженности симптомов ПДР. При приеме таблеток по схеме 24+4, содержащей дроспиренон.
Снижение риска развития рака яичников, эндометрия, колоректального рака.

Вероятные дополнительные неконтрацептивные преимущества включают снижение заболеваемости миомой матки, функциональными кистами яичника и кистами желтого тела, легкими заболеваниями молочной железы, ревматоидным артритом.