Муковисцидоз — генетическое заболевание, которого можно избежать

Муковисцидоз развивается в результате генетических изменений (мутаций) в гене, кодирующем белок CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Rebulator). Белок CFTR функционирует как хлоридный канал, участвующий, в частности, в транспортировке хлорид-ионов через клетки эпителиальной выстилки. органов дыхательной, пищеварительной и репродуктивной систем. 

Наличие мутации приводит к образованию аномального белка CFTR. Нарушаются функции белка CFTR и транспорт электролитов. Эпителиальные клетки вышеупомянутых систем продуцируют слишком густую слизь, которая вызывает нарушения во всех органах со слизистыми железами (в основном в дыхательной, пищеварительной и репродуктивной системах).

Муковисцидоз проявляется в первую очередь хронической бронхолегочной болезнью и ферментативной недостаточностью поджелудочной железы с последующими нарушениями пищеварения и всасывания. Потовые железы выделяют пот с повышенной концентрацией хлора и натрия (так называемый «солевой пот»). 

Муковисцидоз приводит к преждевременной смерти из-за бронхолегочных причин (90% пациентов) или повреждения поджелудочной железы (85-90% пациентов).

Как передается муковисцидоз?

Муковисцидоз — это наследственное заболевание, которое возникает у людей с мутациями в гене, кодирующем белок CFTR. Этот ген расположен на 7-й хромосоме. Белок CFTR регулирует функции хлоридного канала в эпителиальных клетках экзокринных желез дыхательных путей, а также поджелудочной железы, печени, слюнных желез и потовых желез. Нарушение этих функций приводит к выделению слизистыми железами пациента чрезвычайно густых, липких выделений, особенно в легких и поджелудочной железе.

Известно более 2001 различных мутаций в гене, кодирующем белок CFTR. В зависимости от типа генной мутации, вызывающей муковисцидоз, заболевание бывает тяжелым или легким, но всегда прогрессирует. 

Наиболее частая мутация, вызывающая почти 70% случаев заболевания, обозначается ΔF508. Мутация удаляет 3 молекулы (нуклеотиды), которые являются частью гена, кодирующего белок CFTR. Это приводит к потере фенилаланина — аминокислоты, входящей в состав белка CFTR. В зависимости от того, какое влияние они оказывают на функционирование белка CFTR, мутации делятся на несколько групп.

Муковисцидоз передается по аутосомно-рецессивному типу, что означает, что он может поражать оба пола, поскольку не связан с половыми хромосомами ребенка (X, Y). Причем, как женщина, так и мужчина могут быть носителем дефектного гена (чаще всего у носителей отсутствуют симптомы заболевания). 

Рецессивное наследование означает, что для возникновения заболевания необходимы два мутантных аллеля (версии гена) от обоих родителей — ребенок должен унаследовать по одной дефектной версии гена от каждого родителя. Риск рождения ребенка с муковисцидозом, когда оба родителя являются носителями мутации, составляет 25%. Если только один из родителей является носителем, ребенок родится здоровым,

После определения генетический риск для данной пары постоянен, применяется к каждой беременности и не изменяется в зависимости от количества больных или здоровых детей. 

• У женщин муковисцидоз может приводить к сгущению слизи в половых путях, что затрудняет оплодотворение и имплантацию оплодотворенной яйцеклетки в матку. 
• У больных мужчин из-за закупорки семявыносящих протоков (каналов, по которым происходит отхождение сперматозоидов из семенников) и в некоторых случаях отсутствия этих структур (односторонних или двусторонних) очень часто сперма вообще не появляется в эякуляте — это заболевание называется азооспермией.

Однако у пациентов обоего пола половые гормоны не изменяются (половое развитие может немного задерживаться), но сексуальные потребности такие же, как у здоровых людей.

Насколько распространен муковисцидоз?

Муковисцидоз в основном поражает представителей белой расы — распространенность муковисцидоза в Европе оценивается в 1:2500 рождений. Около 4-5% населения (1:20-25 человек) являются гетерозиготами, то есть носителями мутации единственного гена. Это означает, что они не болеют сами, но могут передать неправильный аллель своему потомству.

Симптомы муковисцидоза

Муковисцидоз — системное заболевание с различной клинической выраженностью. Наиболее частые симптомы касаются дыхательной, пищеварительной и репродуктивной систем. Их уже можно увидеть у новорожденного, но они могут появиться и через несколько лет. 

У новорожденных первым признаком является аномальный меконий или, реже, отсутствие выделения мекония. У детей бывает так называемая «Неистовый голод». Дети много едят, но мало набирают вес. Детский пот имеет характерный солоноватый привкус.

Респираторные симптомы (90-95% пациентов):

• густая и липкая слизь, которая остается в бронхах и является питательной средой для бактерий;
• мучительный кашель, иногда одышка (первые симптомы могут появиться уже в младенчестве);
• рецидивирующие бронхиты и пневмонии, трудно поддающиеся лечению, приводящие к бронхоэктатической болезни и фиброзу легких;
• хронический синусит боковой части носа с полипами (в основном у детей старшего возраста и взрослых);
• возможные полипы носа и кровохарканье;
• хроническая инфекция, вызванная синегнойной палочкой и / или золотистым стафилококком;
• возможен обструктивный бронхит.

Пищеварительные симптомы (75% больных детей, 90% взрослых):

• густая и липкая слизь, закупоривающая протоки поджелудочной железы, а это значит, что употребляемая пища не переваривается и не усваивается должным образом — это приводит к нарушению питания;
• обильный, несформированный, зловонный, жирный стул (чаще всего с раннего детства);
• увеличение объема живота, иногда выпадение прямой кишки;
• обструкция мекония в неонатальном периоде (часто первый симптом муковисцидоза);
• возможная желчнокаменная болезнь;
• рецидивирующий панкреатит (неэффективность наблюдается у 95% пациентов);
• заворот кишечника в период плода;
• непроходимость протоков слюнных желез, забитых густым слизистым секретом;
• у 4-5% пациентов вторичный билиарный цирроз возникает из-за непроходимости желчных протоков.

Симптомы кровообращения:

• увеличение правой половины сердца; 
• легочное сердце;
• вторичные пороки сердца.

Некоторые другие симптомы:

• задержка физического развития (дефицит веса и роста);
• нарушение развития мышц;
• чрезмерная утомляемость (быстрое утомление при нагрузке).

По мере прогрессирования заболевания и развития муковисцидоза, среди прочего, при диабете, артропатии, васкулите, портальной гипертензии и тяжелых осложнениях, приводящих к смерти пациента.

Профилактика и диагностика муковисцидоза

Генетическое тестирование для выявления муковисцидоза у будущего потомства является наиболее важным элементом профилактики заболеваний в период до зачатия. Планируя зачатие пары, вы должны определить риск заболевания у будущего потомства. 

Наличие двух копий (аллелей) мутантного гена CFTR связано с началом заболевания. Если сообщалось о семейном анамнезе кистозного фиброза, генетическое консультирование и определение гена-носителя имеют важное значение при планировании семьи.

В перинатальном периоде молекулярный анализ позволяет с помощью пренатальной диагностики определить диагноз в начале 10 — й недели беременности, выявив заболевание в утробе матери, что позволит начать лечение на ранних стадиях и провести профилактику осложнений у ребенка.

Считается, что ранняя диагностика кистозного фиброза играет важную роль в улучшении выживаемости пациентов. Результаты исследований показывают, что пациенты, у которых болезнь диагностирована на ранней стадии (в основном путем скрининга), имеют большую массу тела и более здоровые легкие.

Диагностика болезни

Эти клинические симптомы должны быть показанием к тесту для определения концентрации хлорида натрия в поте пациента. Повышенная концентрация хлора и натрия в поту (60-140 ммоль / л) говорит о муковисцидозе (норма 20-40 ммоль / л для грудных детей, 20-60 ммоль / л для детей старшего возраста). Тесты на уровень хлоридов необходимо повторить 2–3 раза.

Также рекомендуется провести генетический тест (молекулярный тест, который выявит мутацию в обоих аллелях гена CFTR). Положительный результат неонатального генетического скрининга на МВ подтверждает диагноз муковисцидоза

Прогноз

Муковисцидоз остается неизлечимым заболеванием. Вы можете только попытаться отсрочить проблемы, путем ранней диагностики и соответствующего лечения. В Европе муковисцидозом страдают более 40000 детей и молодых людей, которые могут достичь возраста 36-40 лет благодаря прогрессу в уходе за пациентами. По оценкам, средняя продолжительность жизни больных, страдающих муковисцидозом, в настоящее время составляет 20 лет.

Кистозный фиброз — варианты лечения

Хотя муковисцидоз — это мультисистемное заболевание, изменения в дыхательной системе обычно определяют качество и продолжительность жизни. Поэтому основная цель лечения — это профилактика и лечение инфекций дыхательных путей. Грамотно проведенная профилактика и лечение позволяют предотвратить осложнения и отсрочить развитие крайней формы заболевания на несколько десятков лет.

Лечение является разнонаправленным и включает фармакологическое и диетическое лечение, а также ежедневные физиотерапевтические процедуры (респираторную терапию). Проводить его должна бригада специалистов (при активном участии родителей).

Общие рекомендации

Ежедневные физиотерапевтические процедуры (постуральный дренаж и др) необходимы для эффективного отхаркивания выделений из дыхательных путей. Рекомендуются профилактические прививки, в том числе ежегодные прививки от гриппа. 

Рекомендуются систематические общеразвивающие физические упражнения (в зависимости от возможностей организма). Из-за расстройств пищеварения и недоедания, часто сопровождающих заболевание, используется высокоэнергетическая диета и дополнительное введение ферментов поджелудочной железы и жирорастворимых витаминов.

Фармакологическое лечение

Муколитические препараты используются для разжижения выделений в дыхательных путях. Их можно вводить перорально или ингаляционно. Самый эффективный препарат — ингаляционная дорназа альфа, снижающая вязкость слизи. Лечение проводится в специализированных центрах и требует периодической оценки его эффективности (спирометрические тесты).

Также используются устройства, повышающие эффективность отхаркивания (Flutter) и бронходилататоры. При лечении осложнений (бактериальных инфекций) используются соответствующие антибиотики под наблюдением врача. Расстройства пищеварения требуют введения ферментов поджелудочной железы.

Операция

Муковисцидоз является показанием к трансплантации легких, когда разрушение легочной системы значительно снижает вероятность выживания (менее 50%) в течение следующих двух лет. Следует отметить, что у этого метода лечения есть свои ограничения — процент пациентов, доживших до 15 лет после трансплантации легкого, составляет 33%. В настоящее время ежегодно проводится около 600 трансплантаций легких людям, страдающим муковисцидозом.

Следует подчеркнуть, что эффективного лечения муковисцидоза не существует. Перечисленные выше методы лечения и лекарства позволяют только продлить выживаемость и качество жизни. Проведение генетических тестов на муковисцидоз является элементом профилактики заболеваний при планировании беременности, а также при принятии ранних терапевтических мер для продления жизни пациентов с муковисцидозом. 

Также раннее выявление заболевания (10-12 недель) при беременности дает возможность прервать беременность. Многие пары, зная о неизлечимости заболевания и его тяжелых симптомах, выбирают именно аборт.