Во многих странах основной источник кофеина — кофе, за которым следуют чай и напитки с кофеином. Кофеин — самое популярное фармакологически активное вещество, потребляемое в мире. Это стимулятор, часто использующийся для повышения умственной активности.
У женщины в периоды беременности метаболизм кофеина существенно снижается. Кофеин и его метаболиты могут проходить через плаценту и быть обнаружены в значительных количествах в околоплодных водах и крови плода. Повышенные уровни кофеина в плазме крови матери, по-видимому, связаны с большей продолжительностью возбуждения плода, повышенной вариабельностью сердечного ритма плода, более низкой базовой частотой сердечных сокращений плода, повышенной дыхательной активностью плода и противоречивым воздействием на кровоток плода и плаценты.
Хотя нет качественной доказательной базы того, что умеренные уровни употребления кофеина оказывает неблагоприятное воздействие на показатели фертильности или исход беременности, распространены предполагаемые убеждения о взаимосвязи между употреблением кофеина и негативными репродуктивными исходами.
Источники кофеина
Кофеин содержится в более чем 60 растениях, естественным образом находится в различных пищевых продуктах и напитках (включая кофе, чай, шоколад, какао-продукты, кола) и добавляется в некоторые безалкогольные напитки и большинство «энергетических» напитков. Кофеин также присутствует в некоторых рецептурных и отпускаемых без рецепта лекарствах, таких как средства от простуды и гриппа, средства от аллергии и головной боли, таблетки для похудения, мочегонные средства и стимуляторы. В настоящее время кофеин все чаще присутствует в качестве добавки в закусках, спортивных добавках и диетических добавках к пище.
Кофе, чай, какао и газированные безалкогольные напитки — основные источники получаемого кофеина. Потребление варьируется во всем мире и зависит от культуры, индивидуальных предпочтений и доступности. Кофе содержит на 50-70 процентов больше кофеина, чем чай и другие продукты, и считается основным источником кофеина для многих групп населения.
Фармакокинетика, метаболизм и физиологические действия
Кофеин (метилированный ксантин 1,3,7-триметилксантин) представляет собой хорошо растворимое соединение, легко проникающее через клеточные мембраны по всему телу. Он быстро всасывается в желудке и тонком кишечнике и может быть обнаружен в тканях человека через 30–45 минут после приема внутрь, при этом максимальная концентрация в крови достигается в течение двух часов. После употребления небольшого количества кофеина значения клиренса составляют от 1 до 3 мл/кг/мин как у мужчин, так и у женщин; однако он снижается при более высоких дозах, в основном из-за насыщающего метаболизма метаболитов кофеина, накапливающихся в плазме и снижающих клиренс кофеина.
Объем распределения кофеина составляет от 0,7 до 1,3 л/кг, а период полувыведения – от 4,1 до 6,4 часов. Кофеин метаболизируется в печени цитохромами семейства Р450. Цитохром P450 1A2 (CYP 1A2) считается преобладающей изоформой, на которую приходится 95 процентов первичного метаболизма кофеина. CYP 2E1 и CYP1B1 также могут вносить незначительный вклад в первичный метаболизм кофеина. Метаболизм кофеина зависит от многочисленных генетических факторов и факторов окружающей среды. Таким образом, исследования, пытающиеся оценить влияние воздействия кофеина, в дополнение к дозе кофеина, могут быть дополнительно осложнены выявлением генотипов.
Первичные метаболиты кофеина, параксантин (1,7-диметилксантин), теофиллин (1,3-диметилксантин) и теобромин (3,7-диметилксантин), разделяют многие биологические активности кофеина, а также встречаются независимо в природных продуктах. Параксантин относится к основным метаболитам человека и присутствует в кофейных зернах; теофиллин — важный ксантин в чайных листьях; а теобромин, самый слабый из ксантинов, присутствует в какао-бобах. Дальнейший метаболизм приводит к образованию монометилксантинов и метилурацилов. Кофеин выводится почками, преимущественно в виде различных метаболитов; только от 0,5 до 2,0% выводится с мочой в неизмененном виде.
Индивидуальные различия в метаболизме кофеина
Скорость выведения кофеина у разных людей различна и зависит от факторов, влияющих на ферменты цитохрома Р450, в частности генетических полиморфизмов; курения; и воздействия других соединений, метаболизирующихся тем же ферментом. В результате, несмотря на эквивалентное потребление кофеина, медленные метаболизаторы имеют более высокие концентрации кофеина и могут подвергаться более высокому риску потери беременности, связанному с кофеином, чем быстрые метаболизаторы.
Материнская и фетальная кинетика
Кофеин и его метаболиты легко проникают через плаценту и могут быть обнаружены в значительных количествах в амниотической жидкости и крови плода. Метаболизм кофеина у матери значительно снижается во время беременности; период полувыведения увеличивается в три раза в третьем триместре, достигая t1/2 от 11,5 до 18 часов. Плод метаболизирует кофеин очень медленно, в основном из-за незрелости ферментов печеночных микросом, и отсутствия активности CYP1A2 в плаценте (плацента не метаболизирует кофеин). Поэтому можно ожидать, что даже низкое потребление кофеина матерью приведет к длительному воздействию кофеина на плод, особенно если мать — генетически медленный метаболизатор кофеина. Младенцы курильщиков имеют более низкие концентрации кофеина в пуповинной крови и более высокие концентрации метаболитов кофеина, чем дети некурящих детей, что отражает более быстрый метаболизм кофеина у курильщиков.
Потребление кофеина может увеличивать высвобождение циркулирующих катехоламинов, что может вызывать маточно-плацентарную вазоконстрикцию, приводящую к гипоксии плода, но о повышении уровня катехоламинов не отмечалось.
Также отмечалось о повышении концентрации гомоцистеина, холестерина и клеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) у матери и изменениях уровня материнских репродуктивных гормонов, в связи с чем, были выдвинуты гипотезы о потенциальном неблагоприятном воздействии на исход беременности, однако, они не были доказаны.
Влияние кофеина на репродуктивные показатели
Несмотря на продолжающиеся споры относительно безопасности потребления кофеина женщинами, планирующими зачатие, или беременными, большинство исследований по этой теме и вытекающие из них рекомендации подтверждают, что небольшое или умеренное количество кофеина вряд ли навредит беременности. Более высокие уровни потребления кофеина матерями (более 300 мг в день) обычно связаны с неблагоприятными репродуктивными исходами, в то время как влияние более низких уровней потребления менее очевидно. Хотя более ранние исследования предполагали, что низкие уровни потребления кофеина практически не влияют на репродуктивные показатели, последующие обзоры отмечают о противоречивых результатах, в том числе о потенциальном вреде кофеина. Примеры включают:
- В систематическом обзоре, в который входило одно исследование, сравнивалось влияние потребления кофе с кофеином и кофе без кофеина на результаты беременности. Оно показало, что снижение потребления кофеина среди потребителей кофе в среднем на 182 мг в день в течение второго и третьего триместров не повлияло на массу тела при рождении или продолжительность беременности. В результате был вывод о том, что недостаточно доказательной базы, подтверждающей или опровергающей влияние отказа от кофеина на исходы беременности и здоровье новорожденных.
- Всеобъемлющий и структурированный систематический обзор исследований, показал, что у здоровых беременных женщин потребление до 300 мг кофеина в день, как правило, не ассоциировалось с неблагоприятными последствиями для репродуктивной системы или развития. В нем подчеркивается необходимость поддержки перехода в исследованиях кофеина к более качественной количественной характеристике межиндивидуальной изменчивости.
- В описательном обзоре 42 результатов 37 обсервационных исследований отмечалось, что потребление кофеина в значительной степени связано с негативными последствиями, включая невынашивание беременности (выкидыш), мертворождение, низкий вес при рождении и маленький для гестационного возраста ребенок. Отрицательные результаты были выявлены при более низких уровнях потребления и увеличивались в зависимости от дозы. Даже умеренное потребление кофеина (200 мг в день) считалось небезопасным.
Как обсуждалось выше, влияние посторонних переменных и возможная неправильная классификация воздействия и переменных результатов остаются ограничениями обсервационных исследований. Оценка объяснения разницы в выводах между исследованиями еще не завершена, но подчеркивает необходимость осторожности для женщин, планирующих забеременеть или находящихся на ранних сроках беременности.
Фертильность
При адекватной поправке на другие факторы образа жизни, связанные с фертильностью, особенно на возраст матери, курение сигарет и употребление алкоголя, большая часть данных не подтверждает явного пагубного влияния кофеина на фертильность (т.е. вероятность зачатия в менструальном цикле, при неиспользовании контрацептивов).
В исследовании пар, которым не удалось зачать ребенка в течение первых трех месяцев попыток забеременеть, показало, что потребление по крайней мере одной чашки кофе, двух чашек чая или 2,5 стаканов колы в день было связано с заметным снижением способности к оплодотворению в последующих циклах по сравнению с женщинами, потребляющими меньше кофеина, и был отмечен эффект «доза-реакция». Это исследование побудило к дальнейшему изучению возможной взаимосвязи между кофеином и недостаточной плодовитостью.
Хотя в некоторых ретроспективных исследованиях также наблюдалось снижение фертильности, особенно при высоком потреблении кофеина, большинство проспективных эпидемиологических исследований не выявили статистически значимой связи между фертильностью и потреблением кофеина. Одно из этих исследований было особенно убедительным, поскольку в нем впервые использовалась ежедневная проспективная информация о потреблении кофеина и проспективно установленных беременностях, включая субклинические беременности, при одновременном контроле частоты половых контактов, курения, возраста, индекса массы тела, частоты незащищенных половых контактов и потребления алкоголя.
Также наблюдалось снижение фертильности у женщин, употреблявших газированные напитки, и ее повышение у женщин, которые пили чай. Это указывает на то, что переменная воздействия кофеина, которая не принимает во внимание конкретный источник, может быть неподходящей, и предполагает, что эти ассоциации могут отражать неизмеренное влияние диеты или других факторов образа жизни.
Взаимосвязь между потреблением кофеина и успехом экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) столь широко не изучалась. В одном исследовании, когда потребление кофеина оценивалось непосредственно перед или во время цикла лечения, его употребление женщинами, перенесшими ЭКО, не влияло на скорость извлечения ооцитов, оплодотворение, развитие эмбриона или частоту наступления беременности. Однако потребление кофеина в течение всей жизни в той же группе женщин, по-видимому, оказывало негативное влияние на достижение и сохранение беременности. Это было небольшое исследование, и доверительные интервалы вокруг точечных оценок были широкими. Другое исследование пришло к выводу, что потребление кофеина не влияет на общую частоту наступления беременности при ЭКО; однако более высокое потребление кофе / чая было отрицательно связано с количеством извлеченных яйцеклеток и количеством эмбрионов хорошего качества.
Имеющиеся данные не являются окончательными, поэтому репродуктивные эндокринологи предполагают, что для женщин, испытывающих трудности с зачатием, может быть разумно ограничить потребление кофеина менее чем 200–300 мг в день, в дополнение к отказу от курения, снижению потребления алкоголя и другим действиям, связанным с разумным образом жизни.
Систематический обзор 2017 года продемонстрировал отсутствие согласованности между исследованиями, отмечающими о влиянии кофеина на мужскую фертильность. В большинстве обсервационных исследований по этой теме не наблюдалось значительных изменений параметров спермы или устойчивых изменений целостности ДНК сперматозоидов, хотя широко признано, что качество спермы имеет лишь ограниченное прогностическое значение для наступления беременности.
Другой систематический обзор, в котором были обобщены имеющиеся данные о влиянии питательных веществ на мужскую фертильность, показал, что, хотя данные о связи кофеина и низкого качества спермы неубедительны, высокое потребление кофеина партнерами-мужчинами оказывает негативное влияние на вероятность наступления беременности или частоту оплодотворения. Аналогичным образом, проспективное когортное исследование воздействия влияния окружающей среды на репродуктивное здоровье субфертильных пар продемонстрировало, что потребление кофеина мужчинами было отрицательно связано с живорождением после лечения вспомогательными репродуктивными технологиями, при этом мало влияя на качество спермы. В этом исследовании скорректированный коэффициент живорождения составил 19% в парах, где партнер-мужчина потреблял кофеин более 272 мг/день, по сравнению с 55% в парах, где партнер-мужчина потреблял менее 99 мг кофеина/день.
Влияние кофеина на плод
Общее воздействие. Физиологические последствия воздействия кофеина на плод при беременности у человека тщательно не изучались. Различные эффекты на плод, возможно, связанные с потреблением кофеином матерью, включают повышенную вариабельность сердечного ритма плода, более низкую базальную частоту сердечных сокращений и повышенную дыхательную активность плода. Увеличение вариабельности сердечного ритма плода после употребления матерью даже одной чашки кофе эспрессо (60 мг кофеина) или 30 г «темного» шоколада (70% какао) в третьем триместре связано с фармакологическим действием теобромина, содержащегося в кофе, какао-бобах и в шоколаде.
Врожденные аномалии
Анализ данных исследования по предотвращению врожденных дефектов показал, что потребление кофеина матерями с пищей было связано с несколько повышенным риском врожденных дефектов конечностей (отношение шансов [ОШ] 1,4-1,7), ДНТ (ОШ) 1.1-1.4), а также возможную анотию/микротию, атрезию пищевода, атрезию тонкой кишки и краниосиностоз (ОШ 1.3-1.8). Повышенный риск наблюдался даже при употреблении небольшого количества кофеина (более 10 мг/день) и, по-видимому, не зависел от дозы. Самое высокое потребление кофеина (более 300 мг/день) было связано с аноректальной атрезией (ОШ 1,5, 95% ДИ 1,0–2,2) и оставалось неизменным после корректировки ковариатами. Не было доказательств повышенного риска сердечно-сосудистых пороков развития, орофациальных расщелин, двусторонней агенезии или гипоплазии почек, диафрагмальной грыжи, омфалоцеле и гастрошизиса.
Влияние на здоровье ребенка
Влияние кофеина на развитие нервной системы и рост зависит от исхода исследования и продолжительности наблюдения. Примеры включают следующие исследования:
Неонатальная абстиненция. В нескольких отчетах описываются симптомы неонатальной абстиненции от кофеина, включая раздражительность, нервозность и рвоту. Симптомы начались в ближайшем послеродовом периоде и разрешились без вмешательства в течение 84 часов. Все случаи были связаны с тяжелым длительным потреблением матерью кофеина. Нет данных об синдроме отмены у новорожденных от матерей, употребляющих менее шести напитков с кофеином в день.
Коэффициент интеллекта (IQ) – потребление кофеина матерью не влияет на IQ потомства. Исследование 2197 пар мать-ребенок не выявило связи между воздействием кофеина во втором и третьем триместре беременности с коэффициентом интеллекта или поведенческими проблемами в детстве в возрасте четырех и семи лет. Воздействие кофеина в этом исследовании оценивали путем измерения уровня параксантина в сыворотке у женщин до 20 недель и после 26 недель. Аналогичное отсутствие связи было также отмечено вторичным анализом в другом проспективном исследовании с семилетним наблюдением.
Гиперактивное поведение. Данные о влиянии кофеина на гиперактивное поведение детей противоречивы и могут зависеть от дозы. В одном проспективном исследовании более 25 000 пар мать-ребенок, в котором сообщалось о связи между потреблением кофеина и гиперактивным поведением у детей в возрасте 18 месяцев, связь наблюдалась только для внутриутробного воздействия безалкогольных напитков, а не для кофе. Проспективное когортное исследование, в котором оценивалось потребление кофеина матерью по самоотчетам и где измерялось поведение детей в возрасте от пяти до шести лет (более 3400 детей), не выявило связи между кофеином матери и поведенческими расстройствами.
Напротив, в исследовании новорожденных, включавшем более 47 000 детей, родившихся в период с 1996 по 2002 год, потребление матерями 8 и более чашек кофе или чая в день на 15-й неделе беременности было связано с повышенным риском поведенческих расстройств у новорожденных детей в возрасте 11 лет. Чрезмерное потребление кофе было связано с 50-процентным увеличением риска синдрома гиперактивности-невнимательности, в то время как чрезмерное потребление чая было связано с 28-процентным увеличением риска тревожно-депрессивных расстройств и 24-процентным увеличением риска любого психического расстройства.
Сильные стороны исследования включают более старший возраст оцениваемых детей и большой размер выборки, в то время как исследование ограничено использованием самоотчетов матерей о потреблении кофеина. Следует отметить, что тревожные матери, как правило, потребляют больше кофеина, что само по себе создает врожденную предвзятость отбора или обратную причинно-следственную связь. Требуется дополнительная работа по адаптации к эмоциональному статусу матери, чтобы пролить свет на влияние потребления кофеина на поведенческие расстройства у потомства.
Рост в детстве и риск избыточного веса или ожирения. Несмотря на противоречивые данные, в крупных проспективных исследованиях отмечалось о повышенном риске резкого увеличения веса и повышенного индекса массы тела (ИМТ) у детей, рожденных от матерей, употреблявших большое количество кофеина во время беременности. В проспективном когортном исследовании почти 51 000 матерей с одноплодной беременностью, дети, рожденные женщинами со средним (от 50 до 199 мг/день), высоким (≥200-299 мг/день) и очень высоким (≥300 мг/день) потреблением кофеина во время беременности имело повышенный риск избыточного набора веса в младенчестве и раннем детстве по сравнению с детьми, рожденными женщинами с низким потреблением кофеина (<50 мг/день) в скорректированном анализе. Вероятность иметь избыточный вес в возрасте трех и пяти лет росла с увеличением потребления кофеина матерями (отношение шансов 1,15 (95% ДИ 1,09–1,22), 1,30 (95% ДИ 1,16–1,45) и 1,66 (95% ДИ 1,42–1,93) соответственно.
Также была выявлена линейная связь между потреблением кофеина матерью и риском рождения ребенка с избыточным весом или ожирением (определяемым по индексу массы тела) с аналогичными результатами для кофеина из различных источников (черный кофе, черный чай и газированные напитки). К восьми годам только дети матерей, подвергавшихся очень высокому воздействию кофеина, продолжали подвергаться повышенному риску избыточного веса или ожирения. При анализе подгрупп, из которого была исключена группа с самым высоким потреблением кофеина, его потребление в дозе<300 мг/сут по-прежнему ассоциировалось с увеличением массы младенцев и избыточным весом по сравнению с женщинами, не употреблявшими кофеин, и не было выявлено порогового эффекта для безопасности.
Лактация
Кофеин обнаруживается в грудном молоке в течение 15 минут после употребления, а его уровень достигает максимума примерно через час. Потребление кофеина матерью 500 мг/день приводит к тому, что ежедневное потребление кофеина младенцем составляет от 0,3 до 1,0 мг/кг массы тела, а уровень кофеина составляет 1% от уровня матери. У доношенных детей, чьи матери потребляли до пяти чашек кофе в день в умеренных количествах о побочных эффектах не отмечалось, но в некоторых отчетах описывалось, что при таком уровне потребления кофеина матерями, наблюдалось усиление детской раздражительности, нервозности или нарушений сна.