Меню Закрыть

Антикоагулянтное (антитромбическое) лечение во время беременности, родов и в послеродовой период – риски, препараты, дозировки

Антикоагулянтное (антитромбическое) лечение во время беременности, родов и в послеродовой период

Антикоагулянты используются у беременных женщин для профилактики и лечения венозной тромбоэмболии, профилактики и лечения системной артериальной эмболии, связанной с пороком клапанов сердца и / или искусственного сердечного клапана, а также для предотвращения потери беременности в присутствии антифосфолипидных антител. 

Особенности назначения антикоагулянтов беременным

Беременность представляет особые проблемы для лечения антикоагулянтами. С одной стороны, это состояние связано с необходимостью использования только тех препаратов, которые безопасны для плода, а с другой – со снижением чувствительности беременных к соединениям, снижающим свертываемость крови, и, следовательно, с необходимостью подбора оптимальных доз препарата и изменения дозировки на разных сроках беременности.

Известно, что беременность, особенно в первом и третьем триместрах, является противопоказанием к применению пероральных антикоагулянтов, то есть производных дигидроксикумарина. Эти соединения проникают через плацентарный барьер и, создавая риск кровотечения для плода, также являются тератогенными. При использовании между 6-12 неделями беременности они могут вызвать характерную эмбриопатию, и в любом триместре – нарушения развития центральной нервной системы у плода

Препаратом выбора у беременных является гепарин, который не проникает через плаценту. В настоящее время на фармацевтическом рынке доступны два типа гепаринов с разными свойствами и фармакокинетикой – стандартные (нефракционированные, NFH) гепарины и низкомолекулярные гепарины (LMWH).

Гепарин
Гепарин

Нефракционированный и низкомолекулярный гепарин – в чем разница?

Гиперин относится к группе гликозаминогликанов (кислых мукополисахаридов). Его молекулы представляют собой линейные полимеры, построенные из попеременно повторяющихся дисахаридных единиц, в которых глюкозамин в форме N-сульфата глюкозамина или N-ацетилглюкозамина связанных гликозидной связью с уроновой кислотой. Домен биосинтеза гепарина – тучные клетки. 

В лечебных целях гепарин получают из легких крупного рогатого скота или слизистой оболочки кишечника свиней. Коммерческие препараты нефракционного гепарина в форме натриевой, кальциевой или магниевой соли неоднородны и содержат низкомолекулярные частицы. Только 1/3 молекул обладает антикоагулянтной активностью. Эти молекулы содержат специфическую пентасахаридную последовательность, отвечающую за связывание гепарина с естественным ингибитором свертывания крови – антитромбином III (AT III).

Согласно классическим представлениям, антикоагулянтная активность гепарина в основном связана с его антикоагулянтной активностью. Гепарин не ингибирует очищенные факторы свертывания крови, но, связываясь со стехиометрическим комплексом с AT III, он превращает этот белок из медленного, прогрессирующего ингибитора в ингибитор, который действует очень быстро. Комплекс гепарин-AT III в основном инактивирует тромбин и активированный фактор X (часть Xa) и в меньшей степени также другие сериновые протеазы свертывающей системы – факторы IXa, XIa и XIIa.

В настоящее время считается, что в антикоагулянтном действии гепарина большое значение имеют инактивация тромбина и вторичное – при отсутствии тромбин-зависимой активации факторов V и VIII – нарушение тромбиногенеза. 

Гепарин плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта и поэтому используется внутривенно или подкожно. Антикоагулянтный эффект нефракционированного гепарина модулируется эндотелием сосудов, тромбоцитами и многими белками плазмы, включая богатый гистидином гликопротеин, фибронектин, витронектин, фактор 4 тромбоцитов и фактор фон Виллебранда. 

Антикоагулянтный ответ на введение препаратов варьируется от пациента к пациенту, в основном из-за различий в концентрации гепарин-связывающих белков плазмы. Следовательно, терапевтические дозы гепарина пациент должен определяться ежедневно на основе результатов активированного частичного тромбопластинового времени (APTT).

Нефракционированный и низкомолекулярный гепарин - в чем разница
Нефракционированный и низкомолекулярный гепарин – в чем разница

На рынке доступны различные препараты. Более концентрированные, чем те, которые используются внутривенно, предназначены для использования в профилактических или терапевтических целях путем подкожных инъекций (таблица 1).

Таблица 1. Препараты нефракционированного гепарина

Профилактика (подкожная инъекция)

амп. 5000 МЕ / 0,2 мл или предварительно заполненные шприцы 5000 МЕ / 0,2 мл и 7500 МЕ / 0,3 мл

Лечение

а) для внутривенного применения: амп. 25000 МЕ / 5 мл или 10000 МЕ / 2 мл

б) для подкожной инъекции амп. 25000 МЕ / 1 мл

Постоянное применение НФГ беременным женщинам из-за необходимости двух подкожных инъекций в день и регулярного лабораторного контроля обременительно. Также вызывает беспокойство, если гепарин используется более 6 месяцев и суточная доза препарата составляет 20000 МЕ или более, возможный постгепариновый остеопороз.

Низкомолекулярные гепарины, введенные в медицину в середине 1980-х годов, по определению являются производными нефракц. гепарина, характеризующимися более низкой молекулярной массой, чем исходное соединение. 

Коммерчески доступные препараты получают химической деполимеризацией; при производстве только одного препарата используется ферментативная деполимеризация. Эти соединения представляют собой смеси гликозаминогликанов с разной длиной цепи. Около трех четвертей молекул не содержат специфической пентасахаридной последовательности, поэтому они не обладают способностью связываться с AT III и не проявляют антикоагулянтной активности. Остальные 1/4 молекулы содержат специфический пентасахарид и обладают высоким сродством к AT III; большинство этих молекул состоит менее чем из 18 сахарных единиц (молекулярная масса <5 400). 

Считается, что эти молекулы в комплексе с AT III способны нейтрализовать фактор Ха, однако они не инактивируют тромбин. Следовательно, исследования in vitro отношение анти-Ха активности к антитромбиновой активности (анти-IIa) больше у НМГ (от 2: 1 до 5: 1), чем у НФГ (1: 1). В отличие от НФГ низкомолекулярные гепарины слабо связываются с белками плазмы. 

Большинство коммерчески доступных низкомолекулярных гепаринов представляют собой соли натрия, за исключением надропарина, который представляет собой соль кальция. Эти гепарины только в очень высоких концентрациях, которые обычно не достигаются во время лечения, продлевают свертывание крови и АЧТВ.

В настоящее время препараты низкомолекулярных гепаринов различаются по составу молекул полисахаридов, удельной активности и соотношению анти-Ха и анти-IIa активности (таблица 2). Их активность выражается в международных единицах анти-Ха. Только дозы эноксапарина определены в миллиграммах препарата (1 мг соответствует 100 МЕ анти-Ха). 

Поскольку НМГ плохо связываются с эндотелиальными клетками, они в основном выводятся из кровотока почками. Биологический период полувыведения их анти-Ха активности после внутривенной инъекции составляет 2-3 часа, независимо от дозы. Период полувыведения НМГ увеличивается при заболеваниях почек.

Внутривенная инъекция НМГ
Внутривенная инъекция НМГ

Таблица 2. Препараты низкомолекулярного гепарина

Международное названиеторговое наименованиеСредняя молекулярная массаАнти-Ха / анти-IIa

активность in vitro

Производитель
АрдепаринNormiflo60002: 1Wyeth-Ayerst (США)
ЦертопаринЭмболекс НМ

Моно Эмболекс

Сандопарин

6000От 1,5: 1 до 2,5: 1Novartis (Швейцария)

Sandoz AG (Германия)

ДалтепаринFragmine

Low Liquemine

Boxol

5500От 1,9: 1 до 3,2: 1Pharmacia Upjohn (Швеция)
ЭноксапаринClexane ловеноксDecipar4500От 3,3: 1 до 5,3: 1Рона Пуленк Рорер (Франция)
НадропаринФраксипарин

Селепарина

Ультрапарина

4500От 2,5: 1 до 4,0: 1Санофи Винтроп (Франция)
ПарнапаринФлюксум

Минидальтон

Ловепа

5000От 2,0: 1 до 3,0: 1Альфа-Вассерман (Италия)
РевипаринClivarine3900> 3,0: 1Knoll (Германия)
ТинзапаринЛогипарин4500От 1,5: 1 до 2,5: 1Leo Pharmaceuticals (Дания)

Механизм антикоагулянтного действия НМГ, по-видимому, такой же, как и у НФГ. Высокая антитромботическая эффективность, несмотря на слабый антитромбиновый эффект, объясняется низким уровнем связывания НМГ белками плазмы, а также их относительно длительным удержанием в кровотоке. 

Преимущества НМГ по сравнению с НФГ можно резюмировать следующим образом: 

  1. эти гепарины являются биодоступными при подкожном введении в низких дозах;
  2. они обладают менее разнообразным антикоагулянтным действием у разных людей, поэтому их можно вводить в стандартных дозах без лабораторного контроля. лечения;
  3. они дольше удерживаются в кровотоке, что позволяет вводить их подкожно только один раз в день;
  4. они в меньшей степени влияют на функцию тромбоцитов;
  5. с меньшей вероятностью вызывают гепарин-зависимую тромбоцитопению.

Накоплен большой опыт профилактического и терапевтического использования НМГ у пациентов с тромбозом глубоких вен, не связанных с беременностью. Эти гепарины также успешно применялись у беременных. Однако проспективных рандомизированных исследований на достаточно больших группах женщин, которые позволили бы определить оптимальные дозы НМГ во время беременности, не проводилось.

ЗАПИСЬ НА ПРИЕМ

    Клиника абортов и контрацепции в Санкт-Петербурге — отделение медицинского гинекологического объединения «Диана»

    Запишитесь на прием, анализы или УЗИ через контактную форму или по т. +8 (812) 62-962-77. Мы работаем без выходных с 09:00 до 21:00.

    Мы находимся в Красногвардейском районе, рядом со станциями метро «Новочеркасская», «Площадь Александра Невского» и «Ладожская».

    Стоимость медикаментозного аборта в нашей клинике 3300 руб. В стоимость входят все таблетки, осмотр гинеколога и УЗИ для определения сроков беременности.

    Поделиться ссылкой:

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

    Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте, как обрабатываются ваши данные комментариев.

    Call Now Button