Антикоагулянтное (антитромбическое) лечение во время беременности, родов и в послеродовой период — риски, препараты, дозировки

Антикоагулянты используются у беременных женщин для профилактики и лечения венозной тромбоэмболии, профилактики и лечения системной артериальной эмболии, связанной с пороком клапанов сердца и / или искусственного сердечного клапана, а также для предотвращения потери беременности в присутствии антифосфолипидных антител. 

Особенности назначения антикоагулянтов беременным

Беременность представляет особые проблемы для лечения антикоагулянтами. С одной стороны, это состояние связано с необходимостью использования только тех препаратов, которые безопасны для плода, а с другой — со снижением чувствительности беременных к соединениям, снижающим свертываемость крови, и, следовательно, с необходимостью подбора оптимальных доз препарата и изменения дозировки на разных сроках беременности.

Известно, что беременность, особенно в первом и третьем триместрах, является противопоказанием к применению пероральных антикоагулянтов, то есть производных дигидроксикумарина. Эти соединения проникают через плацентарный барьер и, создавая риск кровотечения для плода, также являются тератогенными. При использовании между 6-12 неделями беременности они могут вызвать характерную эмбриопатию, и в любом триместре — нарушения развития центральной нервной системы у плода. 

Препаратом выбора у беременных является гепарин, который не проникает через плаценту. В настоящее время на фармацевтическом рынке доступны два типа гепаринов с разными свойствами и фармакокинетикой — стандартные (нефракционированные, NFH) гепарины и низкомолекулярные гепарины (LMWH).

Нефракционированный и низкомолекулярный гепарин — в чем разница?

Гиперин относится к группе гликозаминогликанов (кислых мукополисахаридов). Его молекулы представляют собой линейные полимеры, построенные из попеременно повторяющихся дисахаридных единиц, в которых глюкозамин в форме N-сульфата глюкозамина или N-ацетилглюкозамина связанных гликозидной связью с уроновой кислотой. Домен биосинтеза гепарина — тучные клетки. 

В лечебных целях гепарин получают из легких крупного рогатого скота или слизистой оболочки кишечника свиней. Коммерческие препараты нефракционного гепарина в форме натриевой, кальциевой или магниевой соли неоднородны и содержат низкомолекулярные частицы. Только 1/3 молекул обладает антикоагулянтной активностью. Эти молекулы содержат специфическую пентасахаридную последовательность, отвечающую за связывание гепарина с естественным ингибитором свертывания крови — антитромбином III (AT III).

Согласно классическим представлениям, антикоагулянтная активность гепарина в основном связана с его антикоагулянтной активностью. Гепарин не ингибирует очищенные факторы свертывания крови, но, связываясь со стехиометрическим комплексом с AT III, он превращает этот белок из медленного, прогрессирующего ингибитора в ингибитор, который действует очень быстро. Комплекс гепарин-AT III в основном инактивирует тромбин и активированный фактор X (часть Xa) и в меньшей степени также другие сериновые протеазы свертывающей системы — факторы IXa, XIa и XIIa.

В настоящее время считается, что в антикоагулянтном действии гепарина большое значение имеют инактивация тромбина и вторичное — при отсутствии тромбин-зависимой активации факторов V и VIII — нарушение тромбиногенеза. 

Гепарин плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта и поэтому используется внутривенно или подкожно. Антикоагулянтный эффект нефракционированного гепарина модулируется эндотелием сосудов, тромбоцитами и многими белками плазмы, включая богатый гистидином гликопротеин, фибронектин, витронектин, фактор 4 тромбоцитов и фактор фон Виллебранда. 

Антикоагулянтный ответ на введение препаратов варьируется от пациента к пациенту, в основном из-за различий в концентрации гепарин-связывающих белков плазмы. Следовательно, терапевтические дозы гепарина пациент должен определяться ежедневно на основе результатов активированного частичного тромбопластинового времени (APTT).

На рынке доступны различные препараты. Более концентрированные, чем те, которые используются внутривенно, предназначены для использования в профилактических или терапевтических целях путем подкожных инъекций (таблица 1).

Таблица 1. Препараты нефракционированного гепарина

Низкомолекулярные гепарины, введенные в медицину в середине 1980-х годов, по определению являются производными нефракц. гепарина, характеризующимися более низкой молекулярной массой, чем исходное соединение. 

Коммерчески доступные препараты получают химической деполимеризацией; при производстве только одного препарата используется ферментативная деполимеризация. Эти соединения представляют собой смеси гликозаминогликанов с разной длиной цепи. Около трех четвертей молекул не содержат специфической пентасахаридной последовательности, поэтому они не обладают способностью связываться с AT III и не проявляют антикоагулянтной активности. Остальные 1/4 молекулы содержат специфический пентасахарид и обладают высоким сродством к AT III; большинство этих молекул состоит менее чем из 18 сахарных единиц (молекулярная масса <5 400). 

Считается, что эти молекулы в комплексе с AT III способны нейтрализовать фактор Ха, однако они не инактивируют тромбин. Следовательно, исследования in vitro отношение анти-Ха активности к антитромбиновой активности (анти-IIa) больше у НМГ (от 2: 1 до 5: 1), чем у НФГ (1: 1). В отличие от НФГ низкомолекулярные гепарины слабо связываются с белками плазмы. 

Большинство коммерчески доступных низкомолекулярных гепаринов представляют собой соли натрия, за исключением надропарина, который представляет собой соль кальция. Эти гепарины только в очень высоких концентрациях, которые обычно не достигаются во время лечения, продлевают свертывание крови и АЧТВ.

В настоящее время препараты низкомолекулярных гепаринов различаются по составу молекул полисахаридов, удельной активности и соотношению анти-Ха и анти-IIa активности (таблица 2). Их активность выражается в международных единицах анти-Ха. Только дозы эноксапарина определены в миллиграммах препарата (1 мг соответствует 100 МЕ анти-Ха). 

Поскольку НМГ плохо связываются с эндотелиальными клетками, они в основном выводятся из кровотока почками. Биологический период полувыведения их анти-Ха активности после внутривенной инъекции составляет 2-3 часа, независимо от дозы. Период полувыведения НМГ увеличивается при заболеваниях почек.

Таблица 2. Препараты низкомолекулярного гепарина

Преимущества НМГ по сравнению с НФГ можно резюмировать следующим образом: 

1. эти гепарины являются биодоступными при подкожном введении в низких дозах;
2. они обладают менее разнообразным антикоагулянтным действием у разных людей, поэтому их можно вводить в стандартных дозах без лабораторного контроля. лечения;
3. они дольше удерживаются в кровотоке, что позволяет вводить их подкожно только один раз в день;
4. они в меньшей степени влияют на функцию тромбоцитов;
5. с меньшей вероятностью вызывают гепарин-зависимую тромбоцитопению.

Накоплен большой опыт профилактического и терапевтического использования НМГ у пациентов с тромбозом глубоких вен, не связанных с беременностью. Эти гепарины также успешно применялись у беременных. Однако проспективных рандомизированных исследований на достаточно больших группах женщин, которые позволили бы определить оптимальные дозы НМГ во время беременности, не проводилось.