Синдром ломкой Х-хромосомы — причины, симптомы, диагностика и лечение

Синдром ломкой Х-хромосомы классифицируется как редкое хромосомное заболевание, связанное с мутацией, расположенной в гене FMR1. Эта мутация приводит к умственной отсталости разной степени: некоторые пациенты могут испытывать легкую неспособность к обучению, а другие могут быть серьезно больными с физическими изменениями.

Ген FMR1 отвечает за производство белка FMRP там, где это необходимо (он отвечает за правильное функционирование и развитие нервных клеток), в то время как мутация этого гена означает, что белок FMRP не продуцируется, и это приводит к нарушениям.

Мутация, вызывающая синдром FraX, заключается в амплификации фрагмента гена с последовательностью CGG. У здоровых людей количество повторов CGG составляет 6-55, у носителей (без симптомов) 55-200 (так называемая перестановка), у больных таких повторов более 200 (так называемая полная мутация). Чем больше повторений CGG, тем выше степень умственной отсталости.

Подсчитано, что мутация переносится каждой 250 женщиной и каждым 700 мужчиной. Умственная отсталость чаще встречается у мальчиков, чем у девочек, что связано с расположением гена FMR1 на Х-хромосоме.

Как передается синдром ломкой Х-хромосомы?

Как известно, у мужчин и женщин 23 пары хромосом — 22 пары одинаковые, а 23 пары — хромосомы, определяющие пол. У женщин две хромосомы X, а у мужчин одна хромосома X и одна хромосома Y. У женщин симптомы синдрома ломкой X менее выражены и встречаются реже, поскольку одна из двух хромосом X является нормальной. У мужчин только одна Х-хромосома, поэтому болезнь у них протекает тяжелее.

Мужчина жертвует Х-хромосому (вместе с мутировавшим геном) всем дочерям, но не каждомуу сыну (передает сыновьям Y-хромосому). Напротив, вероятность того, что женщина передаст мутировавший ген своим детям, составляет 50% (как для дочерей, так и для сыновей).

Мутация FMR1 — это динамическая мутация, что означает, что количество повторов CGG увеличивается по мере передачи перестановки следующему поколению. Однако это происходит только тогда, когда перестановка передается от матери — количество повторений обычно не изменяется (или немного увеличивается), когда перестановка передается отцом.

Чем больше перестановка (т.е. чем больше повторов CGG в исходной последовательности материнского гена), тем больше вероятность того, что она станет полной мутацией в потомстве. С синдромом ломкой Х-хромосомы связано явление, известное как парадокс Шермана — он заключается в том, что риск этого заболевания среди братьев и сестер намного ниже, чем среди внуков и правнуков человека.

Симптомы, возникающие при синдроме ломкой Х-хромосомы

Отсутствие или снижение уровня функционального белка FMRP, вызванное мутацией гена FMR1, приводит к симптомам заболевания, которые постепенно развиваются от рождения до полового созревания.

У новорожденных и младенцев мужского пола, страдающих синдромом FraX:

• низкий вес при рождении;
• небольшая окружность головы;
• увеличенный объем яичка;
• большие ушные раковины;
• мышечная гипотензия (снижение мышечного тонуса).

У детей наблюдается следующее:

• нарушения речи;
• задержка психомоторного развития;
• симптомы аутизма (например, боязнь общения, кусание рук, нарушение осязания).

У взрослых мужчин бывают:

• черепно-лицевые деформации (большие ушные раковины, большая нижняя челюсть, высокое небо);
• бледно-голубые радужные оболочки также характерны для синдрома ломкой Х-хромосомы;
• увеличение яичек;
• деформация позвоночника;
• широкие руки;
• короткие пальцы;
• эпилептические припадки.

Среднее значение IQ у мужчин с полной мутацией составляет около 40 — они демонстрируют нарушение координации глаз и рук, нарушение памяти или трудности с решением проблем.

У женщин с полной мутацией симптомы намного слабее, чем у мужчин, и связаны в первую очередь с повышенным риском эмоциональных расстройств.

Больные женщины:

• имеют IQ в пределах нормы или проявляют признаки умеренной умственной отсталости (IQ около 50-69);
• в среднем у 35% из них наблюдаются такие симптомы, как черепно-лицевые изменения, замедленность движений, проблемы с произношением определенных слов или нарушения концентрации внимания.

Однако у некоторых женщин с полной мутацией симптомы могут вообще не проявляться из-за избирательной инактивации аномальной Х-хромосомы.

У носителей болезни обычно нет симптомов, подтверждающих их носительство. Некоторые женщины (около 20% носителей) испытывают преждевременное снижение функции яичников, что вызывает бесплодие у женщин, так как оно связано с более ранней менопаузой (до 40 лет). У некоторых мужчин с перестановкой могут развиться неврологические проблемы (нарушение памяти, судороги).

Как диагностировать синдром ломкой Х-хромосомы?

Синдром ломкой Х-хромосомы диагностируется с помощью генетического тестирования на наличие мутации в гене FMR1 — основной тест — это скрининг-тест, который анализирует область, содержащую повторы CGG в гене FMR1.

Генетическое тестирование на синдром хрупкой Х-хромосомы следует проводить, если у ребенка есть аутистические особенности, умственная отсталость неизвестной причины, чрезмерная подвижность или такие особенности, как плохой зрительный контакт или повторяющаяся речь.

Если заболевание диагностировано, требуется дальнейшее обследование других членов семьи (чтобы определить, передается ли аномальный ген). Генетическое тестирование на мутацию FraX также следует проводить, если подтверждено, что родственники являются носителями, или если у члена семьи есть тревожные симптомы (например, умственная отсталость).

Если вы планируете завести ребенка, вы можете провести генетический тест на статус носителя FraX до зачатия, чтобы оценить риск рождения больного ребенка.

Осведомленность о наличии перестановок в ДНК также может быть важна для молодых женщин — 20% носителей испытывают преждевременное прекращение работы яичников (и, следовательно, преждевременную менопаузу и бесплодие), что может повлиять на решения относительно использования контрацепции или планирования беременности.

Лечение при синдроме FraX

Синдром ломкой Х-хромосомы сегодня неизлечимое заболевание, лечение обычно симптоматическое. Поэтому так важно как можно быстрее поставить диагноз — это позволит составить соответствующий план лечения для больного человека.

Чтобы разработать подходящую терапевтическую процедуру для ребенка или взрослого, страдающего синдромом ломкой Х-хромосомы, необходимо проанализировать поведение пациента (на основе интервью с людьми из его окружения) и диагностировать изменения и расстройства, вызванные заболеванием.

В зависимости от типа этих нарушений, человеку с диагнозом «синдром ломкой Х-хромосомы» следует посещать логопеда, педиатра, невролога и психолога. Также могут назначаться терапия нейроразвития, терапия сенсорной интеграции и гимнастические упражнения.